2019 Fiscal Year Research-status Report
新規パーキンソン病原因遺伝子VPS13Cの病態評価と病的意義の探索
| Project/Area Number |
18K07536
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
吉野 浩代 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80338417)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | VPS13C / VPS13A/B/D / パーキンソン病 / iPS細胞由来神経細胞 / ミトコンドリア機能 / risk variant / 感受性遺伝子 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
常染色体劣性遺伝性パーキンソン病（PD）の原因遺伝子であるVPS13C遺伝子について、遺伝子変異の表現型への影響、及び危険因子としてパーキンソン病発症への関与の探索を目的として研究を進めた。
ホモ接合体変異症例1例と複合ヘテロ接合体変異症例1例の計2症例について、それぞれの患者の末梢血よりiPS細胞を樹立し、更にドパミン作動性神経に分化誘導した。現在この神経細胞を用いてミトコンドリア機能をはじめとした分子生物学的検討を行っている。
危険因子としての関与の探索では、PD患者の他比較対象となる日本人健常者のDNAサンプルを収集した。日本人PD患者883人、日本人健常者332人について、PD関連遺伝子29種、認知症関連5種の遺伝子を搭載したパネルを用いたIon Torrent法によりVPS13C遺伝子のスクリーニングを施行し、多数のvariantが検出された。この内アレル頻度が1%以下のrare variantを持つ人の割合を両群で比較した所、患者群でその割合が高い傾向にあるが、有意差は認められなかった。しかし患者群に特有のvariantが検出され、現在こうした特異的 rare variantを持つ症例についてより詳細な臨床情報の収集を行っている。
更にVPS13C遺伝子のパラログ遺伝子であるVPS13A/B/D遺伝子は、近年種々の神経変性疾患との関連が報告されていることからPD発症の危険因子としての可能性を視野に入れ、VPS13C遺伝子同様に関連解析を開始した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度に樹立された患者由来のiPS細胞からドパミン作動性神経細胞への分化に成功し、現在この細胞を用いて病態機能解析を行っている。
関連解析については、360人の健常者のDNAサンプルが得られ、疾患群、健常者群と共に例数を増やして検索した。rare variantを持つ人の割合は、解析対象例の増加に伴い両群での有意差は認められなくなったが、患者群に特異的なvariantが検出され、VPS13C遺伝子はPD発症の相対的寄与因子としての可能性を示唆する結果が得られた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
患者由来のiPS細胞から作成したドパミン作動性神経を用いた分子生物学的検討の他、細胞組織・形態学的検討により先行論文の剖検脳で確認されたレビー小体やα‐シヌクレインの蓄積を探索する。
関連解析については、引き続き患者及び健常者のサンプル収集に努め、解析数の増加を目指す。
更にVPS13C遺伝子のパラログ遺伝子であるVPS13A/B/D遺伝子について、VPS13C遺伝子同様に関連解析を行う。
|
