Molecular pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K07537
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Aizawa Hitoshi 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10292103)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 郭 伸 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (40160981)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ADAR2 / Pin 1 / TDP-43

Outline of Final Research Achievements

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disease. Selective deficiency of edited adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2), a key molecule in the acquisition of Ca2+ resistance in motor neurons has been reported in sporadic ALS (sALS) spinal motor neurons. ADAR2 activity is positively regulated by prolyl isomerase Pin1, a known phosphorylation-dependent peptidyl-prolyl cis/trans isomerase. In sALS, neurons expressing high Pin1 levels had TDP-43 inclusions, a pathological marker of ding motor neurons, more frequently than those without high Pin1 expression. These results suggest that the higher Pin1 expression in motor neurons with TDP-43 pathology from sALS patients may represent a compensatory mechanism.

Free Research Field

筋萎縮性側索硬化症

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンの変性脱落により全身の筋力低下をきたし2－5年で呼吸不全に陥る疾患であるが、現在まで臨床的に効果的治療法は存在しない。孤発性ALSではRNA編集酵素であるadenosine deaminase acting on RNA2(ADAR2)の酵素活性の低下が運動ニューロン死の原因と考えられるが、ADAR2活性を制御する因子の解析がなされていなかった。本研究により病的運動ニューロンにおいてADAR2を制御するPin 1の発現が亢進していることを明らかにした。孤発性ALSの病態の解明に寄与するとともに新規治療薬に結び付く結果と考えられる。