Development of radical therapy targeting prefrontal cortex for impulsive aggression in childhood stressed rats

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07557
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 一坂 吏志 鳥取大学, 医学部, 助教 (50359874)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 児童虐待 / 攻撃性 / 前頭前野 / 眼窩前頭皮質 / ストレス / サイコパス / 反社会性パーソナリティ障害 / 自己愛性パーソナリティ障害

Outline of Annual Research Achievements

最終年度に実施した研究として、①独自の児童虐待モデルラットのオスで衝動的攻撃性が増加するメカニズム解明として、前頭前野と扁桃体の神経活動異常の有無を神経活動マーカーc-Fosの免疫組織化学染色でさらに調べた。結果、前頭前野と扁桃体の全領域で有意差はなく、神経活動異常が原因である可能性は低いことが初めて明らかとなった。②ストレスが成熟後に負荷されても攻撃性が高まるのか再度調べた結果、成熟後では攻撃性に有意差はなく、幼少期のストレス体験が問題であり、攻撃性を高めるストレス負荷に臨界期が存在する可能性が高まった。③治療法開発として、セロトニン作用を強めることが知られている豊環境飼育での攻撃性改善効果がもっと短期間でみられるか調べた。結果、12週間で強力な改善効果が得られることが明らかとなった。また、豊環境による治療を停止すると1日後には改善効果は失われることが初めて明らかとなった。さらに、④根治を目指した新規治療法開発のチャレンジングな試みとして、2週間の前頭眼窩野外側部への試薬慢性投与と豊環境を組み合わせた治療では、残念ながら有意な改善効果はみられなかった。そこで現在、攻撃性増加のラットでの原因領域を特定するため、各領域の破壊実験を行っている。研究期間全体を通じて行った研究により、脳外科と精神科の治療を組み合わせた新規根治療法開発の試みは困難であったものの、被児童虐待経験によるその後の攻撃性増加の原因として、脳萎縮や神経活動異常の可能性は低く、幼少期に形成された神経回路が問題である可能性が高まった。また独自モデルにおいて、セトロニン作用を高める治療の効果がヒト同様に一次的であることから、治療法開発のためのモデルとして妥当であることも明らかとなった。攻撃性が高く男性に多い反社会性・自己愛性パーソナリティ障害の根治療法の開発は難しく業績は見込めないが継続する必要がある。