2018 Fiscal Year Research-status Report
シナプス伝達異常がもたらす攻撃性亢進の脳責任領域の探索と病態機序の解明
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18K07577
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮本 浩行 東京大学, ニューロインテリジェンス国際研究機構, 特任講師 (90312280)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ｓｔｘｂｐ１ / 攻撃性 / てんかん / 興奮性シナプス伝達 / 皮質－線条体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Munc18-1タンパク質（遺伝子STXBP1）は神経シナプスに局在し、神経伝達物質放出に必須の分子である。ヒトを対象とした大規模遺伝子解析によりこの遺伝子の変異がてんかん、知的障害をはじめ神経発達障害や精神神経疾患において広く報告されている。しかし、どのようにしてシナプス伝達の変化がこれら疾患に至るのかは不明である。最近、申請者はStxbp1欠損マウスの記憶障害、攻撃性の亢進および攻撃性の薬理的緩和を見出した(Miyamoto et al., 2017)。本研究はStxbp1マウスをモデルとしてシナプス伝達異常による攻撃性亢進の分子・神経機構を統合的に解明し、精神疾患に伴う攻撃性の緩和への治療戦略へと結びつけることを目的とした。
攻撃性は様々な発達障害、精神疾患でも頻繁に観察され、てんかんにも種々の精神症状とともに攻撃性を示すことがある。神経機構の解析過程においてStxbp1マウスは顕著なてんかん症状を示すことが分かった。てんかんは回路異常を電気活動として明瞭に検出できる特性を持ち、このマウスのてんかん形成回路を明らかにすることによって、より複雑度の高い攻撃性亢進メカニズムにアプローチできると期待された。
(1)脳内の複数領域からの神経活動及び局所電場電位の記録・解析、(2)コンディショナルノックアウトマウスやウイルス注入による領域特異的Stxbp1遺伝子欠損、(3)薬理遺伝学、薬理学的操作、(4)脳スライスによるシナプス伝達解析などにより、大脳皮質から線条体への興奮入力の低下が、てんかんとしての脳回路の活動異常を引き起こす原因であることを突き止めた(Miyamoto et al., Nature Communications 2019）。大脳基底核もまた種々の精神症状に関与することが知られており、皮質－線条体経路の異常が攻撃性などの行動異常に結びつく可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
攻撃性亢進モデルマウスの神経回路異常（てんかんとして表出）が大脳皮質－線条体における興奮性入力の低下として検出できた点が大きな進捗と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
Stxbp1マウスに対する局所的にCX516（興奮性シナプス伝達を使用依存的に促進する）を投与して攻撃性への効果を観ていくとともに、その他薬物による効果も併せて検証する予定である。また皮質－線条体経路や攻撃性・社会性に関与する脳領域を中心に神経活動の観測と操作を行っていく。
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| Causes of Carryover |
当該年度において申請者が理化学研究所から東京大学に移動した。このため一時的に実験を中断し、各実験設備・材料の準備等で研究計画の一部を延期することになったため。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Impaired cortico-striatal excitatory transmission triggers epilepsy2019
Author(s)
Miyamoto Hiroyuki、Tatsukawa Tetsuya、Shimohata Atsushi、Yamagata Tetsushi、Suzuki Toshimitsu、Amano Kenji、Mazaki Emi、Raveau Matthieu、Ogiwara Ikuo、Oba-Asaka Atsuko、Hensch Takao K.、Itohara Shigeyoshi、Sakimura Kenji、Kobayashi Kenta、Kobayashi Kazuto、Yamakawa Kazuhiro
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nav1.2 haplodeficiency in excitatory neurons causes absence-like seizures in mice2018
Author(s)
Ogiwara Ikuo、Miyamoto Hiroyuki、Tatsukawa Tetsuya、Yamagata Tetsushi、Nakayama Tojo、Atapour Nafiseh、Miura Eriko、Mazaki Emi、Ernst Sara J.、Cao Dezhi、Ohtani Hideyuki、Itohara Shigeyoshi、Yanagawa Yuchio、Montal Mauricio、Yuzaki Michisuke、Inoue Yushi、Hensch Takao K.、Noebels Jeffrey L.、Yamakawa Kazuhiro
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 1
Pages: 1-16
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Book] 視能訓練学2018
Author(s)
公益社団法人 日本視能訓練士協会
Total Pages
440
Publisher
医学書院
ISBN
ISBN978-4-260-03223-0
