2020 Fiscal Year Research-status Report
一細胞遺伝子発現解析の実現による統合失調症病態メカニズム解明と創薬への応用
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18K07578
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
前川 素子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 上級研究員 (50435731)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | fenofibrate / PPARAアゴニスト / シナプス関連遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
＜研究目的＞PPARAにより発現制御される遺伝子を探索するため、PPARAアゴニスト投与マウスから脳組織を採取してRNA-seq解析を行う。
＜令和2年度の研究実績＞8週齢のB6Jマウスに対して、PPARA選択的アゴニストfenofibrate (100 mg/kg/day)、対照群としてcorn oil (vehicle)を1日1回、2週間の経口投与を行った。fenofibrate投与マウスと対照群（corn oil投与群）から採取した前頭前野を用いてRNA-seq解析を実施したところ、1,385 (10.8 %)の遺伝子がdownregulateされ、1,240 (9.73 %)の遺伝子がupregulateされた(p < 0.05, log2 |fold change| > 0.1 or < －0.1)。この2.625遺伝子についてIPA解析を行うと、発現に差のある遺伝子がシナプス形成伝達経路に有意に濃縮されていることがわかった。シナプス形成伝達経路に含まれる遺伝子について、WEBツールPPRE SEARCH (http://www.classicrus.com/PPRE/) により転写開始点から上流2000 bp以内のPPREの存在について検索したところ、全ての遺伝子でPPREが存在していたことから、これらのシナプス形成伝達経路に含まれる遺伝子がPPARAによって制御される可能性が示唆された。
＜意義、重要性＞PPARAはシナプス伝達経路関連遺伝子を調節することによって、疾患の発症に関与することが考えられた。今後、PPARAによる転写制御機構についてより詳しく検討する必要がある。その際には、脳組織や神経系培養細胞を用いたChIP-seq解析などのアプローチが有用と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和2年度は、PPARAアゴニストがシナプス関連遺伝子の発現を制御する可能性を見出した。一方、研究代表者等は、薬理学的統合失調症モデルマウスにPPARAアゴニストを投与すると、薬理学的統合失調症モデルマウスで見られるスパイン形態の異常が改善することを見出している。これらのことは、PPARAアゴニストがシナプス関連遺伝子の発現制御を介して、スパイン形態異常を改善に関わる可能性、将来的にPPARAアゴニストは統合失調症治療薬として役立つ可能性を示唆している。これらの結果により、統合失調症病態メカニズム解明と創薬への応用を目指した本研究の目的を概ね達成した。よって、概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Pparaノックアウトマウスの遺伝子発現解析を実施し、PPARAアゴニストにより発現制御される遺伝子群と比較する。この解析によって、PPARAと統合失調症病態メカニズムとの関連を考察する。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍により、実験に支障が生じ、計画の一部を次年度に実施する必要が生じたため。
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[Journal Article] Role of an Atypical Cadherin Gene, Cdh23 in Prepulse Inhibition, and Implication of CDH23 in Schizophrenia2021
Author(s)
Balan S, Ohnishi T, Watanabe A, Ohba H, Iwayama Y, Toyoshima M, Hara T, Hisano Y, Miyasaka Y, Toyota T, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Numata S, Ohmori T, Shimogori T, Kikkawa Y, Hayashi T, Yoshikawa T
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Journal Title
Schizophrenia Bulletin
Volume: sbab007
Pages: sbab007
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Peroxisome proliferator-activated receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia2020
Author(s)
Wada Y, Maekawa M, Ohnishi T, Balan S, Matsuoka S, Iwamoto K, Iwayama Y, Ohba H, Watanabe A, Hisano Y, Nozaki Y, Toyota T, Shimogori T, Itokawa M, Kobayashi T, Yoshikawa T
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 62
Pages: 103130～103130
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] VLDL-specific increases of fatty acids in autism spectrum disorder correlate with social interaction2020
Author(s)
3.Usui N, Iwata K, Miyachi T, Takagai S, Wakusawa K, Nara T, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Kurita D, Kameno Y, Wakuda T, Takebayashi K, Iwata Y, Fujioka T, Hirai T, Toyoshima M, Ohnishi T, Toyota T, Maekawa M, Yoshikawa T, Maekawa M, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Mori N, Matsuzaki H
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 58
Pages: 102917～102917
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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