2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of common molecular pathogenesis in Neuroacanthocytosis
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18K07606
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
中村 雅之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (90332832)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 有棘赤血球舞踏病 / McLeod症候群 / 神経有棘赤血球症 / ミトコンドリア品質保持 / 細胞骨格 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経有棘赤血球症 (neuroacanthocytosis) とは、神経症候と有棘赤血球症を併せ持つ病態に対して包括的に使用される用語である。その中核群の代表疾患が有棘赤血球舞踏病 (ChAc) とMcLeod症候群 (MLS) である。ChAcはVPS13A遺伝子の機能喪失変異が病因であり、遺伝子産物choreinが欠損する。MLSはX染色体上のXK遺伝子の機能喪失変異が病因であり、XK蛋白質が欠損する。両疾患ともハンチントン病類似の精神神経症状と有棘赤血球症を呈する稀な遺伝性神経変性疾患であり、臨床症状の酷似性から共通の分子病態の存在が示唆されていた。私たちは、6例のMLSの赤血球膜分画において全例choreinの免疫反応が低下していることを突き止め、さらにVPS13Aの強発現細胞を用いた免疫沈降でXK蛋白質とchoreinの共沈を認め、両蛋白質の相互作用が示唆される結果を得た。今回、健常者由来の赤血球膜分画と赤芽球様細胞に分化能を持つ培養細胞K562細胞を用いて、抗XK蛋白質抗体を用いた免疫沈降後、質量分析を行い、XK蛋白質と相互作用する候補蛋白質を同定した。ミトコンドリア関連蛋白質および細胞骨格系蛋白質などがXK蛋白質相互作用蛋白質候補として浮かび上がった。choreinが欠失したChAcモデルマウスは、精子の運動不全（精子無力症）により雄性不妊を呈するが、電子顕微鏡によって精子ミトコンドリアの超微細構造異常を同定しており、培養細胞系ではchoreinは細胞骨格系と相互作用し、choreinをノックダウンすると、脱共役剤（ミトコンドリア膜電位消失刺激）による障害が増強する。XKはchoreinの局在性や安定性に関与しており、choreinによる細胞骨格系との相互作用とミトコンドリアの品質保持機構が共通分子機構として関与する可能性が示唆された。
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