2020 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the interaction between dopamine and noradrenaline signaling in the hippocampus to develop novel treatment of depression
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18K07614
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884)
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / 海馬 / 歯状回 / ドパミン / ノルアドレナリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、抗うつ薬の作用発現には、海馬歯状回の顆粒細胞特異的なドパミンD1受容体の発現増加が重要であることを報告している。チロシン水酸化酵素(TH)細胞特異的に、セロトニン受容体の膜発現やモノアミンの放出制御に関与していると考えられているp11タンパク を欠損したマウスでは、フルオキセチン慢性投与による抗うつ作用が発現しにくく、また、慢性拘束ストレス負荷後のうつ様行動を発現しにくいという結果を得た。腹側被蓋野ドパミン神経または青斑核ノルアドレナリン神経で個別にp11 をレスキューした結果、どちらの場合も慢性拘束ストレス負荷によりうつ様行動を示すようになったことより、p11はストレス応答および抗うつ薬の作用発現に重要であることが示唆された。海馬歯状回にはドパミンD1受容体プロモーター活性の高い顆粒細胞が散在しており、これらの細胞選択的に、ドパミンD1受容体の過剰発現や、DREADDシステムによる選択的活性化を行うと、抗うつ作用が発現することを明らかにした。
最終年度には、海馬の背側部はエピソード記憶や空間記憶の処理に、腹側部は不安や恐怖などの情動の制御に関与しているとの報告があることから、ドパミンD1受容体プロモーター活性の高い顆粒細胞を歯状回の背側部と腹側部とで個別にDREADDにより活性化し、抗うつ作用を検討した。その結果、背側部と腹側部のどちらを刺激した場合も抗うつ作用および抗不安作用が惹起されることが明らかとなった。
これらの結果により、抗うつ作用の発現には、海馬歯状回のドパミンD1受容体プロモーター活性の高い顆粒細胞の活性化が重要であることが明らかとなった。また、青斑核ノルアドレナリン神経や腹側被蓋野ドパミン神経が正常に機能するためにはp11タンパクの発現が重要であることが示唆された。
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