2020 Fiscal Year Research-status Report
認知症の新たな発症メカニズムの解明と新規治療薬の創出
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18K07618
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 主席研究員 (00435116)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | タウ / プリオン様伝播 / モデル動物 / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症をはじめとする神経変性疾患において、神経細胞内にタウ、α－シヌクレイン、TDP-43などの異常タンパク凝集体が蓄積する。これらの異常凝集体は脳内でプリオンのように伝播し、病理が広がって行く。この「プリオン様伝播」と言う現象が、認知症の発症メカニズムのひとつとして知られるようになってきた。
タウ凝集体を脳内接種した動物モデルが多数報告されているが、マウス脳におけるタウの発現パターンがヒトと異なるため、病理形成の再現が不完全であるという問題点があった。そこで我々は、CRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いて、ヒトタウと同様に内在性の3リピート/4リピート両方のタウを発現するマウスを作製した。このマウスはヒトと同様に6アイソフォームタウを発現することが明らかとなった。このマウスの脳内へ、タウオパチー患者脳由来不溶性画分を接種した。一定期間経過後に免疫組織化学的解析および生化学的解析をおこなった。その結果これまでに報告されていた4リピートタウのみが蓄積する大脳皮質基底核変性症の病理が再現できるだけでなく、マウスで初めて3リピート/4リピート両方のタウが蓄積するアルツハイマー型タウ病変と3リピートタウのみが蓄積するピック病を再現できたと考えられた。これまでの問題点を克服したタウオパチーモデルマウスの作出に成功した。タウオパチーの発症機序解明や、認知症治療候補薬のスクリーニングに寄与できると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
異常タウを脳内に接種後、12か月経過したマウス脳の採材が終了し、組織化学的検討が終了した。接種部位から蓄積部位への伝播の位置関係が解剖学的に明らかになりつつある。病態特異的なタウ（アルツハイマー病: 3リピート+4リピートタウ、大脳皮質基底核変性症: 4Rタウのみ、ピック病: 3リピートタウのみ）が蓄積することを生化学的、免疫組織化学的に確認できた。計画通り順調に進行していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
詳細な組織化学的検討をおこない、それぞれのタウオパチーに特徴的な病理像が再現されることを確認する。また、蓄積したタウのアイソフォームをイムノブロットにより調べる。結果を論文にまとめ、雑誌へ投稿する。
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