環状ペプチドライブラリーを用いた放射性薬剤探索研究の新機軸

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07625
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 山田 圭一 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (70323334)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 茂樹 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主幹研究員 (10450305)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 環状ペプチドライブラリー / 標識合成 / 放射性ハロゲン / ペプチド固相合成

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題におけるペプチドライブラリーの構築においてはBpoc-アミノ酸(Bpoc=2-(4-biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl)をビルディングブロックとしてペプチド固相合成を行い、固相上で環化脱離を行って環状ペプチドを得るBpoc-SPPS法を用いている。今年度も前年度までに引き続き標識前駆体となるケイ素置換環状ランダムペプチドライブラリー（5残基）の調製を目的として以下の研究を行った。
１）前年度に引き続きライブラリーのビルディングブロックとなるBpocアミノ酸の合成を行った。
２）以前の研究で、代表者らは疎水性抗腫瘍環状ペプチドSA-I(cyclo[Phe(4-I)-Leu-MeLeu-Val-Leu)(MeLeu＝N-methyl-Leu）が難治性のトリプルネガティブ乳がん(TNBC)細胞に対して細胞毒性を示すことを報告した。この知見に基づき今年度は　SA-Iをベースとした環状ペプチドライブラリーの構築を指向して標識前駆体ペプチドの合成研究を行った。具体的にはペプチド中の1位にある4-ヨード-L-フェニルアラニン残基をケイ素置換フェニルアラニン、すなわち4-トリエチルシリル)-L-フェニルアラニンに置換した標識前駆体ペプチドをBpoc-SPPS法で合成できるか検討した。これまでの研究により通常のBoc法でSA-Iを合成すると培養TNBC細胞に対して細胞毒性を示すペプチド以外に同じ分子量で細胞毒性を示さないペプチドが副生することが分かっている。現在までのところ非活性ペプチドの副生の原因は明らかになっていない。Bpoc-SPPS法でSA-Iの合成を行った結果、残念ながら非活性ペプチドの副生を抑制することはできなかった。分離精製を効率化するために、HPLC分析を駆使して2つのペプチドの良好な分離を示す条件を見出すことはできた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本来であれば今年度が最終年度となるはずであったが、研究代表者の都合や人員不足により本課題を十分に進める体制を整えることができなかった。そのような中で当初計画に沿ってライブラリー調製に係る合成研究を進めてきたが、標識合成を行うまでには至っていない。よって、次年度に繰り越して可能な限り課題を遂行することを選択した。以上のことから、進捗状況を「遅れている」とした。

Strategy for Future Research Activity

今年度で予算はすべて執行したが、次年度の合成研究に必要な消耗品はほぼ調達することができた。次年度は可能な限り研究を進めてライブラリー合成に関して一定の目途をつけ、学会発表あるいは論文投稿につなげたいと考えている。