ペプチド輸送体による腫瘍選択的能動取込を企図したBNCT用治療・診断プローブ開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07678
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 上田 真史 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40381967)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ホウ素中性子捕捉療法 / セラノスティクス / ペプチドトランスポーター

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）を行うために十分な量のホウ素を腫瘍組織選択的に高効率で送達するための薬剤開発、およびその送達量を非侵襲的に推定するための放射性分子プローブ開発である。
現在臨床使用されているホウ素薬剤としてボロノフェニルアラニン（BPA）があるが、その腫瘍移行量は十分ではない。そこで、BPAを母体とするホウ素含有ジペプチド薬剤を開発し、ジ／トリペプチドを認識するペプチドトランスポーター（PEPT）に基質として細胞内に輸送させる。腫瘍細胞に発現するPEPTを介してホウ素含有ジペプチド薬剤を能動輸送することで、腫瘍への高効率・選択的なホウ素送達を達成する。また、ジペプチド薬剤を放射性核種で標識した分子プローブも開発し、適用患者の選別やホウ素薬剤投与量の決定に利用する。このように治療と診断を一体化（セラノスティクス）するためのプローブ開発を行う。
当該年度は、BPAを母体とするホウ素含有ジペプチド薬剤の合成法確立を目的に研究を実施した。ペプチド合成の常法であるFmoc固相合成法のプロトコルに従って合成を行ったが、その収率は低く、実用的ではなかったため、BPA類似体であるフェニルアラニンをモデル化合物として使用し、固相合成用樹脂・脱樹脂法・精製法を種々変更して、良好な収率を与える合成法を検討した。その結果、安定してジペプチドを合成できる手法を見出すに至った。本法をBPAに適用することで、ホウ素含有ジペプチド薬剤を複数種類合成することに成功した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

初年度の研究計画では、ボロノフェニルアラニン（BPA）を母体とするジペプチド薬剤を複数合成し、それを培養腫瘍細胞に処置して、細胞内に移行したホウ素量をICP発光分光法により定量するインビトロ評価までを実施する予定であった。しかしながらジペプチド薬剤の合成収率が低かったことから、フェニルアラニンをモデル化合物として、効率的な合成法探索に注力した。結果として安定的にジペプチド薬剤を得る合成・精製法は確立できたものの、インビトロ評価には至らなかったことから、「やや遅れている」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、引き続きホウ素含有ジペプチド薬剤の合成を進めるとともに、合成済みのホウ素含有ジペプチド薬剤を培養腫瘍細胞に処置して、細胞内に移行したホウ素量をICP発光分光法により定量するインビトロ評価を実施する。良好な移行性を示したものは担がんマウスに投与して、ICP発光分光法により腫瘍内のホウ素量を測定し、インビボでの有用性を評価する。得られた知見から、必要に応じて非特異的集積軽減や代謝安定性向上のための構造改変を行う。
現時点では研究計画の大きな変更は予定していない。

Causes of Carryover

当初計画では、培養細胞を用いたインビトロ評価を行う予定であったが、年度内に実施することが出来ず、それに必要な消耗品費などが次年度使用となった。
使途としては当初計画通り、細胞培養用品の購入（消耗品費）に充てる予定である。

Remarks

2018年度岡山大学オープンキャンパスの研究教育講演を担当し、参加者（高校生およびその保護者）に対して研究内容を紹介した。