analysis of cancer immune reaction by irradiation

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07740
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 影山 俊一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60644979)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: Radiation / Esophageal Cancer / STING / PD-L1 / Type I interferon

Outline of Annual Research Achievements

本研究機関全体を通して申請者らは食道扁平上皮癌細胞株kYSE450, OE21への多分割照射（30Gy/10fr）における癌免疫応答をmRNA, タンパク質レベルで明らかにし、その制御メカニズムについてGene enrichment analysisを用いて解説した。その結果、Type I interferon, cGAS-STINGによるメカニズムによる制御がmain regulator候補であることを同定した。
STING, IRF1, STAT1, IFNAR1遺伝子のノックアウト細胞株を作成し、タイプIインターフェロンブロッキング抗体並びにJAK阻害剤を用いた実験により、多分割照射での免疫応答誘導がSTING-IFNA-IFNAR1-JAK-STAT1-IRF1により制御され、MHC class I, PD-L1等の遺伝子発現を誘導していることが明らかになった。
さらに申請者らはトランスクリプトーム解析によりこのDNA損傷、cGAS-STING依存的なpathway以外にもRNA依存的なpathwayが関与していることを見出し、RNA sensor遺伝子であるRIG-I, MDA-5のノックアウトにより放射線による免疫応答を強く阻害することを確認している。この新規性の高いRNAシグナルは2021年度科研費研究として新規に採択され、現在も研究を行っている。
最終年度の大きな成果として、我々は食道がん細胞株研究で明らかになったSTING pathwayが、実際の癌組織内で放射線治療に活性化していることを明らかにした。IRB承認臨床検体解析研究として(18K07740)食道癌の放射線治療前後の検体を用いたmicro array、single cell RNA sequenceを行った結果、放射線治療中食道癌組織でSTING, IRF1を始めとした免疫応答を確認した。

Research Products

• [Journal Article] Identification of the mutation signature of the cancer genome caused by irradiation (2021)
  • Author(s): Kageyama SI, Junyan D, Hojo H, Motegi A, Nakamura M, Tsuchihara K, Akimoto T.
  • Journal Title: Radiother Oncol. Volume: 155 Pages: 10-16
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differences in failure patterns according to the EGFR mutation status after proton beam therapy for early stage non-small cell lung cancer. (2020)
  • Author(s): Nakamura M, Kageyama SI, Udagawa H, Zenke Y, Yoh K, Niho S, Hojo H, Motegi A, Kirita K, Matsumoto S, Goto K, Akimoto T.
  • Journal Title: Radiother Oncol Volume: 149 Pages: 14-17
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TENERGY: multicenter phase II study of Atezolizumab monotherapy following definitive Chemoradiotherapy with 5-FU plus Cisplatin in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. (2020)
  • Author(s): Bando H, Kotani D, Tsushima T, Hara H, Kadowaki S, Kato K, Chin K, Yamaguchi K, Kageyama SI, Hojo H, Nakamura M, Tachibana H, Wakabayashi M, Fukutani M, Togashi Y, Fuse N, Nishikawa H, Kojima T.
  • Journal Title: BMC Cancer. Volume: 20 Pages: 336
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhanced tumor response to radiotherapy after PD-1 blockade in metastatic gastric cancer. (2020)
  • Author(s): Sasaki A, Nakamura Y, Togashi Y, Kuno H, Hojo H, Kageyama SI, Nakamura N, Takashima K, Kadota T, Yoda Y, Mishima S, Sawada K, Kotani D, Kawazoe A, Kuboki Y, Taniguchi H, Kojima T, Doi T, Yoshino T, Yano T, Kobayashi T, Akimoto T, Nishikawa H, Shitara K.
  • Journal Title: Gastric Cancer. Volume: 23 Pages: 893-903.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research