2018 Fiscal Year Research-status Report

マクロファージ活性化症候群の病態解明とIL-18を標的とした新規治療法の確立

Research Project

Project/Area Number	18K07786
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	清水正樹金沢大学, 附属病院, 講師 (10401902)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	マクロファージ活性化症候群
Outline of Annual Research Achievements	マクロファージ活性化症候群（MAS）症例について、基礎疾患別にサイトカインプロファイルを比較検討した結果、全身型若年性特発性関節炎（s-JIA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、川崎病（KD）、若年性皮膚筋炎（JDM）のいずれにおいても、MAS合併時には有意に血清neopterin値が上昇しており、MASの発症には共通してIFN-γの過剰産生が認められることを明らかにした。 s-JIAに合併するMAS症例において、その診断マーカーとして、neopterin, IL-18, sTNFR-II, ferritin値のどれが最も有用であるか比較検討した結果、neopterin値が最も有用であることを明らかにした。病勢コントロールの不良な成人スティル病の母体から出生したMASの新生児例についてサイトカインプロファイル解析を行い、母体と同様新生児においても、血清IL-18値の異常高値を認めていることを明らかにした。これらの結果は母体から児に移行したIL-18がMASの発症に深く関与していることを示唆している。一方、MASのモデルマウスの作成については、IL-6トランスジェニックにLPSを投与することによって発症するMASモデルマウスについて、まずIL-6トランスジェニックマウスの作成を目指したが、2回にわたって作製したプラスミドDNAベクターの受精卵へのインジェクションを行ったものの、いずれも胎生致死となったため断念した。代わりにWTマウスに浸透圧ポンプを用いてIL-18の持続投与を行い、CpG投与によりMASを発症するモデルマウスの作成を試み、MASを発症させることに成功した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason IL-6トランスジェニックマウス（IL-6Tg）へリポポリサッカライド（LPS）を反復投与することによりMASを発症するStrippoliらによって報告されたマウスモデルを作成するため、我々は論文に記載された方法にしたがってIL-6トランスジェニックマウスの作成を試み、2回にわたって作製したプラスミドDNAベクターの受精卵へのインジェクションを行ったが、残念ながらいずれも胎生致死となった。
Strategy for Future Research Activity	最近IL-18結合蛋白欠損モデルにCpGを投与することによりMASを発症する新たなマウスモデルも報告され、IL-18の過剰状態がMAS発症に深く関与していることも報告された。そこで我々は、WTマウスに浸透圧ポンプを用いてIL-18の持続投与を行い、CpG投与によりMASを発症するモデルマウスの作成を試み、MASを発症させることに成功した。現在その免疫学的パラメーターに関する解析を進めている。今後はこの新しいモデルマウスを用いて、計画していたヒト症例との病態との比較検討、IL-18遮断療法の効果について検討していきたい。
Causes of Carryover	IL-6トランスジェニックマウスが2度胎生致死となり、研究計画が予定より遅延したため生じた。来年度は新規のマウスモデルの病態解析に助成金を用いる。