マクロファージ活性化症候群の病態解明とIL-18を標的とした新規治療法の確立

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07786
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 清水 正樹 金沢大学, 附属病院, 講師 (10401902)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: マクロファージ活性化症候群

Outline of Annual Research Achievements

基礎疾患別にサイトカインプロファイルを比較検討した結果、全身型若年性特発性関節炎（s-JIA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、川崎病（KD）、若年性皮膚筋炎（JDM）のいずれにおいても、MAS合併時には有意に血清neopterin値が上昇しており、IFN-γの過剰産生が共通して認められることを明らかにした(EULAR2019において発表、現在投稿中)。s-JIAに合併するMAS症例において、その診断マーカーとして、neopterin, IL-18, sTNFR-II, ferritin値のどれが最も有用であるか比較検討した結果、neopterin値が最も有用であることを明らかにした（Takakuwa M et al. Clinical Immunol 2020）。またトシリズマブ治療中に発症したMASの診断マーカーとしては、sTNFR-II/I比が最も有用であることを明らかにした（Irabu H et al. Pediatr Res 2020)。また抗体アレイ解析によりSLEに合併したMASではIFNγおよびTNFαの過剰産生が病態に深く関与し、CXCL-6値が有用な診断マーカーとなることを明らかにした（Usami M et al. Clin Immunol 2020）。さらに病勢コントロールの不良な成人スティル病の母体から出生したMASの新生児例についてサイトカインプロファイル解析を行い、母体と同様新生児においても、血清IL-18値の異常高値を認め、母体から児に移行したIL-18がMASの発症に深く関与していることを明らかにした（Shimizu M et al. Clin Immunol 2019）。またMASのモデルマウスの作成については浸透圧ポンプを用いてIL-18の持続投与を行い、CpG投与ことで、MASを発症させることに成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度は当初予定していたIL-6トランスジェニックマウス（IL-6Tg）へリポポリサッカライド（LPS）を反復投与することによりMASを発症するマウスモデルの作成を試みていたが、残念ながらいずれも胎生致死となったため、大幅に予定が遅れてしまったが、新たなモデルとしてB6マウスに浸透圧ポンプを用いてIL-18またはIL-6の持続投与を行い、CpG投与によりMASを発症するモデルマウスの作成を試み、MASを発症させることに成功できた。このマウスを用いての実験は順調に進行しており、今までのところ、MASの重症度は濃度依存性であることが明らかになるとともに、IL-6とIL-18はそれぞれ独立してMASの病態に関与していることが判明している。

Strategy for Future Research Activity

確立したモデルマウスを用いて、免疫学的パラメーターの解析を進めるとともに、IL-6刺激、IL-18刺激で共通して上昇しているIFNγの遮断治療の効果を確認したい。

Causes of Carryover

当初計画していたモデルマウスは胎生致死となったため、研究の進捗に遅れが生じたが、今年度新たに浸透圧ポンプを用いたモデルを確立できた。次年度はこの新しいモデルマウスを用いて予定していた免疫学的解析および治療応用に向けた実験を行う予定であり、繰越した助成金を使用して実験を遂行していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Macrophage activation syndrome in neonates born to mothers with adult-onset Still's disease: Perinatal effect of maternal IL-18. (2019)
  • Author(s): Shimizu M, Kizawa T, Kato R, Suzuki T, Yachie A.
  • Journal Title: Clin Immunol Volume: 207 Pages: 36-39
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.07.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of serum CXCL9 levels as a biomarker for systemic juvenile idiopathic arthritis associated macrophage activation syndrome. (2019)
  • Author(s): Mizuta M, Shimizu M, Inoue N, Nakagishi Y, Yachie A.
  • Journal Title: Cytokine Volume: 119 Pages: 182-187
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.03.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokine profile of macrophage activation syndrome associated with Kawasaki disease. (2019)
  • Author(s): Jinkawa A, Shimizu M, Nishida K, Kaneko S, Usami M, Sakumura N, Irabu H, Takakuwa M, Inoue N, Mizuta M, Ikawa Y, Fujita S, Yachie A.
  • Journal Title: Cytokine Volume: 119 Pages: 52-56
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.03.001.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Comparison of serum cytokine profile in macrophage activation syndrome among different background rheumatic diseases in children (2019)
  • Author(s): Mao Mizuta, Masaki Shimizu, Masaaki Usami, Naoto Sakumura, Hitoshi Irabu, Maiko Takakuwa, Natsumi Inoue, Yasuo Nakagishi, Akihiro Yachie
  • Organizer: European congress of Rheumatology 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparison of serum biomarkers for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. (2019)
  • Author(s): Irabu H, Shimizu M, Takakura M, Sakumura N, Inoue N, Mizuta M, Nakagishi Y, Yachie A.
  • Organizer: European congress of Rheumatology 2019
  • Int'l Joint Research