2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic strategy based on hemostatic characteristics of FVIII in the patients with moderate/mild hemophilia A
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18K07798
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
矢田 弘史 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30635785)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 血友病A / インヒビター / 分子異常症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中等症・軽症血友病A患者の有する異常FVIIIの原因となるFVIII遺伝子変異について、ダイレクトシーケンス法による全エクソン領域における遺伝子解析に加えて、MLPA法及びLong-PCR法を駆使して検索を進めた。Long-PCR法によって、一般には重症型を呈すると考えられる遺伝子構造変異の存在が示唆された中等症血友病Aの兄弟例において、F8近傍のテロメア側遺伝子を含んだ構造変異についても検索した結果、イントロン領域での複雑な遺伝子構造変異の存在が示唆された。一方、FVIIaを用いた中等症・軽症血友病Ａの異常FVIII特性に基づく新規個別化治療戦略として、FVIIaによるTF依存的FVIII活性化反応機序に関する検討を行った。全長型FVIIIとBドメイン除去型FVIIIとで比較検討し、また、トロンビンによるFVIIIの活性化(・不活化)に重要なアミノ酸残基である、Arg372及びArg336を他のアミノ酸残基に置換したFVIII変異体を発現し、FVIIaによるTF依存的FVIII活性化反応における影響を検討した。さらに、中等症・軽症血友病Ａの異常FVIII特性を、血漿によるFXa生成試験を用いて検討した結果、中等症・軽症血友病Aの異常FVIII特性は、FIXa、FX及びPLとの反応性により評価可能であることが示唆された。
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