2019 Fiscal Year Research-status Report
新しい高精度心電信号解析を用いた小児期遺伝性不整脈の診断と致死的不整脈の発生予測
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18K07813
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
堀米 仁志 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50241823)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 遺伝性不整脈 / 先天性QT延長症候群 / 遺伝子変異 / 心電図 / 心筋再分極過程 / 独立成分分析 / 主成分分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者が所属する筑波大学附属病院、茨城県立こども病院をはじめとする小児循環器関連病院、および他県の病院で先天性QT延長症候群（LQTS）、カテコラミン誘発多形心室頻拍症（CPVT）、その他の遺伝性不整脈または心筋症と診断された小児例およびその家系メンバーを対象として、次世代シークエンサーを用いて既知の遺伝子変異のスクリーニング検査を行った。2019年度は新たにLQTS 12例、その他の不整脈2例、心臓突然死症例1例、心筋症2例の計17例の解析を行った。LQTS症例からはLQT2、LQT3の変異が検出された。同定された遺伝子型に合わせて生活管理、治療につなげることができた。
周波数2,000ヘルツのサンプリングが可能な新しい高精度デジタル心電計を用いた研究では、主にLQT7型（Andersen-Tawil症候群）の心電図記録を行った。2019年度末までに13例のデータを収集することができ、再分極過程を解析対象として、通常の時間・振幅指標のほかに、独立成分分析、主成分分析を行った。その結果、T波を構成する独立成分の数はLQT7群では全例で健常対象者と同じ4個であったが、LQT7型に特徴的なU波が、T波成分とは関連しない独立な独立成分で構成されるという新しい知見が得られた。健常者でも大きなU波が見られることは少なくないが、その場合はT波を構成する独立成分の一部がU波を形成している。この結果はLQT7の診断に有用な情報を提供するものと思われた。本研究成果をまとめた論文を報告した（Horigome H, et al. Ann Nonivasive Electrocardiol. 2019; e12721）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
LQTSで頻度の高いLQT1～LQT3のデータを収集し、再分極過程（T波領域）に独立成分分析(ICA)、主成分分析(PCA)、およびmorphological combination score (MCS)解析を適用して、その結果から遺伝子型を判定する研究を行っている。前年度に引き続き、LQT2症例のデータ収集に力をいれているが、まだ十分に症例が集まらなかった。
理由として（１）協力施設の倫理委員会承認手続が終わっていない、（２）研究対象者候補であるLQTS患者の遺伝子解析が済んでいない、（３）該当症例そのものの人数が多くない、などがあげられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
LQT2症例を重点的に収集するとともに、すでに報告したLQT7を除く、LQT 4-13の症例についてもデジタル心電図解析をすすめる。
症例数を増やす工夫として、（１）すでに分かっているLQTS患者の家系メンバーに対して心電図スクリーニングを行い、潜在的なLQTS患者をピックアップする、（２）毎年行われる学校心臓検診で抽出されたQT延長心電図症例について病歴、家族歴を注意深く収集し、新規LQTS患者の診断に努める。
それらの心電図の再分極過程（T波領域）に独立成分分析(ICA)、主成分分析(PCA)、およびmorphological combination score (MCS)解析を適用して、その結果からLQT1、LQT2、LQT3を鑑別できるかどうかを検討する。LQT7を除くLQT4-13の患者はかなり少数と想定されるが、可能な限り上記心電図指標特性の有無を検討する。
胎児期から乳児期の早期に発症するLQTSの全国調査を引き続きすすめ、全国の協力施設から登録された症例データを解析する。
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| Causes of Carryover |
（理由）前年度同様、過去にデータ収集したさまざまな不整脈や心筋症症例のDNAが多数保管されていたため、それらを先に解析する必要があった。そのため、今年度施行する予定であった次世代シークエンサーによる遺伝子解析が次年度へ持ち越すことになった。
また、一部の遺伝子型の登録数が少なかったため、遺伝子型間での比較検討研究の進行が遅れた。研究者らが以前から行っている胎児期から乳児期の早期に発症するLQTSの全国集計に関しても、個々の施設からの登録症例数が非常に少なかった。また、他施設の協力を得るために、各施設で倫理委員会申請をしてもらう必要があり、それにも時間を要した。これらの症例の解析に関して、次年度へ持ち越すこととなった。
（使用計画）次世代シークエンサーによる遺伝子解析、デジタル心電図解析ともに、症例数を増やして解析を進めるため、その消耗品購入に充てる。また、デジタル心電図解析に関しては、他大学の症例のデータも提供してもらうため、申請者および研究協力者がそれぞれの施設へ出張する必要があり、旅費にも使用する予定である。3年目となるため、学会等における成果発表のための費用としても使用する予定である。
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[Journal Article] A significance of school screening electrocardiogram in the patients with ventricular noncompaction2020
Author(s)
Hirono K, Miyao N, Yoshinaga M, Nishihara E, Yasuda K, Tateno S, Ayusawa M, Sumitomo N, Horigome H, Iwamoto M, Takahashi H, Sato S, Kogaki S, Ohno S, Hata T, Hazeki D, Izumida N, Nagashima M, Ohta K, Tauchi N, Ushinohama H, Doi S, Ichida F; Study group on childhood cardiomyopathy in Japan
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Journal Title
Heart and Vessels
Volume: Epub
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Co-Phenotype of Left Ventricular Non-Compaction Cardiomyopathy and Atypical Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in Association With R169Q, a Ryanodine Receptor Type 2 Missense Mutation2020
Author(s)
Nozaki Y, Kato Y, Uike K, Yamamura K, Kikuchi M, Yasuda M, Ohno S, Horie M, Murayama T, Kurebayashi N, Horigome H
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: 84
Pages: 226-234
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The impact of right bundle branch block on right ventricular size and function assessed by three-dimensional speckle-tracking echocardiography2020
Author(s)
Nakazawa N, Ishizu T, Seo Y, Kawamatsu N, Sato K, Yamamoto M, Machino-Ohtsuka T, Horigome H, Hiramatsu Y, Ieda M, Kawakami Y
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Journal Title
Heart and Vessels
Volume: 35
Pages: 576-585
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mothers with long QT syndrome are at increased risk for fetal death: findings from a multicenter international study2020
Author(s)
Cuneo BF, Kaizer AM, Clur SA, Swan H, Herberg U, Winbo A, Rydberg A, Haugaa K, Etheridge S, Ackerman MJ, Dagradi F, Killen SAS, Wacker-Gussmann A, Benson DW, Wilde AAM, Pan Z, Lam A, Spazzolini C, Horigome H, Schwartz PJ.
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Journal Title
American Journal of Obstetrics and Gynecology
Volume: 222
Pages: 263.e1-263.e11
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Multivariate analysis of TU wave complex on electrocardiogram in Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations2019
Author(s)
Horigome H, Ishikawa Y, Kokubun N, Yoshinaga M, Sumitomo N, Lin L, Kato Y, Tanabe‐Kameda Y, Ohno S, Nagashima M, Horie M
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Journal Title
Annals of Noninvasive Electrocardiology
Volume: Epub
Pages: e12721
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Antenatal Therapy for Fetal Supraventricular Tachyarrhythmias2019
Author(s)
Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Yamamoto H, Sago H, Ikeda T
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Journal Title
Journal of the American College of Cardiology
Volume: 74
Pages: 874-885
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Noninvasive Mapping of Premature Ventricular Contractions by Merging Magnetocardiography and Computed Tomography2019
Author(s)
Aita S, Ogata K, Yoshida K, Inaba T, Kosuge H, Machino T, Tsumagari Y, Hattori A, Ito Y, Komatsu Y, Sekihara K, Horigome H, Aonuma K, Nogami A, Kandori A, Ieda M
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Journal Title
JACC: Clinical Electrophysiology
Volume: 5
Pages: 1144-1157
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Structural relation between the superior vena cava and pulmonary veins in patients with atrial fibrillation2019
Author(s)
Yoshida K, Baba M, Hasebe H, Shinoda Y, Harunari T, Ebine M, Uehara Y, Watabe H, Takeyasu N, Horigome H, Nogami A, Ieda M
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Journal Title
Heart and Vessels
Volume: 34
Pages: 2052-2058
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Characterization of the TU-wave complex of Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations using high-frequency ECG data2019
Author(s)
Horigome H, Ishikawa Y, Kokubun N, Yoshinaga M, Sumitomo N, Lin L, Kato Y, Tanabe-Kameda Y, Ohno S, Nagashima M, Horie M
Organizer
APHRS 2019: 12th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
Int'l Joint Research
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[Presentation] Management of high-risk congenital long QT syndrome with atrioventricular block in fetal and neonatal life2019
Author(s)
Lin L, Horigome H, Shiono J, Iwamoto M, Ohashi N, Goto H, Suzuki T, Takahashi K, Miura M, Yoshinaga M, Sumitomo N
Organizer
APHRS 2019: 12th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
Int'l Joint Research
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