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2019 Fiscal Year Research-status Report

胎児期低栄養による腎障害および高血圧発症メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 18K07831
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

高橋 昌里  日本大学, 医学部, 客員教授 (60328755)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 金田 篤志  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
福田 昇  日本大学, 総合科学研究所, 教授 (40267050)
諸橋 環  日本大学, 医学部, 助教 (60781416)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords胎児期低栄養 / 幹細胞 / エピジェネティクス / 高血圧 / タウリン
Outline of Annual Research Achievements

胎児期低栄養が胎児の腎臓組織幹細胞のエピジェネティクスに異常を来し、成人期に腎障害、高血圧を発症するかを検討した。
方法:妊娠期低蛋白状態ラットからの産仔ラット(LP群)、同時にタウリンを負荷した群(LPT群)及び妊娠期正常栄養ラットからの産仔ラット(C群)において、体重、血圧の推移を60週間観察し、EPC機能をコロニーアッセイで検討した。続いて各群14週齢でのCD44陽性間葉系幹細胞(MSC)にTGF-β1を投与し、細胞分化をαSMA、レニン等をWestern blotにて解析した。MSCのエピジェネティクスの解析をATAC-seq、RNA-seqで行った。
結果:30週齢以降で、LP群の血圧はC群より有意に高かった。LP群のEPC機能はC群、LPT群に比べて有意に低かった。LP群由来MSCでは、C群由来MSCに比較して間養系分化マーカーh-caldesmonやαSMAが分化前から発現し、既に収縮型間葉細胞に分化し、レニンも発現していた。さらに転写LXRαも高く、レニン-アンジオテンシン・アルドステロン系の亢進が示唆された。各群の腎臓MSCについてエピジェネティクスの解析では、GSEAでC群と比較してLP群のMSCで増加している遺伝子群の種々のクラスターでは、補体C3に関連する遺伝子の関与を認めた。またC群と比較してLP群のMSCで、ATAC-seqにおいてオープンクロマチンが多く、RNA-seqにて発現量が多い3つの遺伝子が見いだされた。
結論:LP群のMSCではすでに分化傾向にあり、胎生期の低栄養によるエピジェネティクス変化があることが示唆された。胎児期低栄養ラットでは、成熟期に血圧の上昇とEPC機能低下を認め、胎児期タウリン補給でEPC機能が増加し、成熟期の高血圧を抑制した。このように胎児期の低栄養やタウリン不足が成人期高血圧や血管障害に関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画での腎臓由来MSCの単離・培養 としてCD44ダイナビーズにてMSCをソートし、FACSにてCD44陽性を確認し、培養が出来た。胎児期低栄養腎由来MSCの特徴の検討(高橋)胎児期正常栄養、胎児期低栄養の母親からの産仔ラット、腎由来間葉系幹細胞(MSC)を、CD44, CD105で確認。TGF-β1によるメサンジウム細胞への分化をαSMA、レニンの免疫染色とWestern blotにて解析ができた。さらに胎児期低栄養腎由来MSCのエピゲノム解析も順調に終了できた。

Strategy for Future Research Activity

腎臓内Label retaining cell (LRC)は胎児期低栄養と正常栄養妊娠ラットからの産仔ラットの腎臓ではその数に差はなかったが、今後虚血再還流での負荷条件で検討する。GSEAでC群と比較してLP群のMSCで増加している遺伝子群の種々のクラスターでは、補体C3に関連する遺伝子の関与を認めたことより、補体C3の関与を、C3ノックアウトマウスで、同様な胎児期低栄養を起こし検討する。胎児期低栄養からの産仔ラットのEPC機能低下は造血幹細胞の問題か、骨髄造血幹細胞のFACS解析で検討する。

Causes of Carryover

2018-2019年度にかけて行ったWistarラットを使用した胎児期低栄養産仔ラットの遺伝子解析研究を行った所、補体C3の関与が示唆された。そのため2020年度は新たにC3をノックアウトしたマウスを使用した胎児期低栄養の研究を行う計画を立てたため、今年度の予算をその研究に充当することとした。

  • Research Products

    (6 results)

All 2019

All Presentation (6 results)

  • [Presentation] 胎児期低栄養での幹細胞異常による成人期腎障害および高血圧発症機序の検討2019

    • Author(s)
      清水翔一、福田 昇、片川まゆみ、Chen Lan、深澤みゆき、金田篤志、諸橋 環、阿部雅紀、森岡一朗.
    • Organizer
      第54回 日本小児腎臓学会学術集会
  • [Presentation] 胎児期低栄養での幹細胞異常による成人期腎障害および高血圧発症機序の検討2019

    • Author(s)
      清水翔一、福田 昇、片川まゆみ、Chen Lan、深澤みゆき、金田篤志、諸橋 環、阿部雅紀、森岡一朗
    • Organizer
      第62回 日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] 胎児期低栄養での幹細胞メモリー異常による高血圧発症メカニズム2019

    • Author(s)
      清水翔一、福田 昇、片川まゆみ、Chen Lan、深澤みゆき、阿部雅紀、金田篤志、諸橋 環、高橋昌里、森岡一朗
    • Organizer
      第42回 日本高血圧学会総会
  • [Presentation] 胎児期低栄養における組織幹細胞と成熟期血圧へのタウリン摂取の効果の検討2019

    • Author(s)
      片川まゆみ、福田 昇、清水翔一、阿部雅紀、高橋昌里、松本太郎
    • Organizer
      第42回日本高血圧学会総会
  • [Presentation] 胎児期低栄養での幹細胞メモリー異常による腎障害および高血圧発症メカニズム2019

    • Author(s)
      清水翔一、福田 昇、片川まゆみ、深澤みゆき、諸橋 環、高橋昌里、金田篤志、阿部雅紀、森岡一朗
    • Organizer
      第22回日本循環薬理学会 第55回高血圧関連疾患モデル学会 合同学会
  • [Presentation] 胎児期低栄養における組織幹細胞と成熟期血圧へのタウリン摂取の効果の検討2019

    • Author(s)
      片川まゆみ、福田 昇、清水翔一、常見明子、高橋昌里、阿部雅紀
    • Organizer
      第22回日本循環薬理学会 第55回高血圧関連疾患モデル学会 合同学会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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