2019 Fiscal Year Research-status Report
Cubilin変異機能解析による蛋白尿発症機序の解明
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18K07872
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
張田 豊 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10451866)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神田 祥一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60632651)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Cubilin / Amnionless / アルブミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎近位尿細管や腸管上皮では刷子縁に発現するCubilinと膜蛋白質であるAmnionlessからなる膜蛋白複合体により低分子蛋白質 が(再)吸収される。Cubilinは Amnionlessと結合し、Ammionless依存的に細胞膜に輸送されることにより蛋白受容体として機能する。
本申請課題ではCubilin機能を制御する分子メカニズムの解明、Cubilin全長ベクターを用いた新規変異・多型の機能障害メカニズムの解明、変異Cubilinの膜 移行を改善する薬剤の開発を目指している。
昨年度までに完成させた全長Cubilinを発現するシステムを利用し、検討を行った。本年度はSILAC法により CubilinおよびAmnionlessの結合蛋白質を網羅的に解析し、同定した新規結合分子がCubilinを介したアルブミンのエンドサイトーシスを制御していることを明らかにした。そのメカニズムとしてはこの結合分子はAMNの非存在下では核内に存在するが、AMN依存的に核外に移動すること、この分子がAmnionlessの細胞外領域およびARHに結合し、Cubilinによるエンドサイトーシスを制御していた。またこのメカニズムには別の受容体であるMegalinを介したエンドサイトーシスとは独立のものであることが明らかになった。Cubilinを介したアルブミンのエンドサイトーシスにこれまで知られていなかった新たな制御機構が存在することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度計画した実験を完了し、メカニズムの詳細を明らかにする研究に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Cubilinの新規結合分子Xのエンドサイトーシス制御に関する機能を、in vivoで解析する。ノックアウトマウス作成を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
研究の進展が順調であるため、海外での発表よりも研究の進展に注力した。その結果学会旅費等を節約することができた。
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