2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathogenesis and clinical characteristics, establishment of the therapy in patients with LQTS caused by calcium related gene variants
| Project/Area Number |
18K07875
|
|---|
| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 先天性QT延長症候群 / カルシウムチャネル / カルモジュリン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
先天性QT延長症候群（LQTS）は若年者に突然死を来す遺伝性の不整脈疾患である。LQTSの主な原因は変異カリウムチャネルによる外向き電流の減少、または変異ナトリウムチャネルによる内向き電流の増加とされてきた。ところが、われわれの研究で、カルシウム動態に関連した遺伝子の変異もLQTSの発症に関与していることが明らかになった。
心臓に多く発現するカルシウムチャネルであるCACNA1Cは、LQTS8型（LQT8）の原因として報告されていたが、Timothy症候群という心臓外症状を呈する重症のLQTSに限定されると考えられていた。ところが我々の解析で、Timothy症候群以外にもLQT8が存在することを明らかにした。これらのLQT8患者には、心臓外症状が軽度だが心肺停止を来したTimothy症候群から、学校健診でQT延長を指摘された無症候例も含まれている。これまで、46家系にCACNA1C変異を同定しており、LQT8の診断はLQTSのスクリーニングにおいて不可欠な遺伝型と考えられる。
カルモジュリンをコードするCALM1とCALM2はLQT14とLQT15の原因遺伝子であり、2013年に報告された新しい遺伝型である。カテコラミン誘発性多形性心室頻拍とのオーバーラップもあり、重症の不整脈を呈するため、カルモジュリノパチーとも呼ばれる。これまでCALM1変異を2家系に、CALM2変異を6家系に同定したが、全て新規突然変異であった。
LQT8の原因遺伝子変異の機能解析を培養細胞へ発現させて行い、電流量の増加や不活化の障害などを認めた。また2つのCALM2変異について、ノックインマウスの作製を行い、その表現型の確認を行っている。
これらの解析を通じて、病態解明を行うとともに、新規治療薬の開発を目指す。
|
