オートファジーを介した脂質負荷による炎症性腸疾患悪化メカニズム解析と新規治療開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07909
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 西田 淳史 滋賀医科大学, 医学部, 非常勤講師 (90719915)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患

Outline of Annual Research Achievements

潰瘍性大腸炎とクローン病に代表される炎症性腸疾患は、慢性炎症を伴う再燃と寛解を繰り返す難治性疾患である。クローン病は、効率のいいエネルギー源である脂質を摂取することで、腸炎が悪化することが知られているおり、脂質制限が指導されている。しかし、なぜ脂質摂取がクローン病の腸炎を悪化させるのか、その機序は不明である。近年、脂質負荷とオートファジーを介した活性酸素や小胞体ストレスの誘導が組織の慢性炎症に寄与していることが、非アルコール性脂肪肝炎などで報告されている。また、クローン病の病態においても、オートファジーの関与や小胞体ストレスとの関連が以前より知られている。本研究では、脂質負荷による腸炎悪化について、腸管粘膜のオートファジー機能に着目し、オートファジーを介した腸管の炎症制御機構の解明と、オートファジーを治療標的とした新たな治療法の開発、クローン病患者への新たな食事指導の提案を目的としている。

基礎実験(1)　培養細胞としてはヒト大腸上皮細胞株を用いて行っている。Atg5siRNAのtitlationを行った。
基礎実験(2)　脂質負荷によって腸管上皮にオートファジーの動態をin vivoで検討する。腸炎モデルマウスに対して脂質負荷を行い、オートファジーの誘導されていることを確認した。
基礎実験(3) 腸管粘膜でのオートファジー機能異常が腸炎に及ぼす影響を、腸管特異的にオートファジー遺伝子が欠損した遺伝子改変マウスを用いて検討する。この遺伝子改変マウスに炎症性腸疾患類似の腸炎を誘導し、脂質負荷による腸炎の程度を比較検討している。
基礎実験(4) オートファジー機能異常における腸炎に対する、脂質負荷において、脂質の違いによる効果を検討する。オートファジー遺伝子改変マウスに腸炎を誘導し、不飽和脂肪酸あるいは飽和脂肪酸を投与し、腸炎の程度を比較検討してる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

in vivoの検討結果に一貫性がみられないため、繰り返す必要性があるため。

Strategy for Future Research Activity

in vivoの検討を進めながら、研究計画のタイムテーブルに則り実行する。

Causes of Carryover

in vivo（マウス実験）の検討について使用する。