Elucidation of the pathological mechanism of obesity-related liver cancer and development of the new treatment methods, focusing on secretory factors from hepatic stellate cells

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07924
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 冨田 謙吾 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 内科, 准教授 (50317129)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 非アルコール性脂肪肝炎 / ACLP / 肝星細胞 / β-カテニン

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis: NASH) は肥満を背景とし、肝がんや肝硬変へ進展する進行性の疾患である。私たちは治療法の開発を目指し、背景因子である肥満に着目し、肝線維化病態を中心にNASHの病態機序につき精力的に研究を進めてきた。私たちは、ACLPが肝臓では肝星細胞特異的に産生される分泌性糖タンパク質であり、NASH患者肝臓で有意に増加することを見いだした。さらに、ACLPがWnt/β-カテニン経路を活性化させる新規のWntリガンドであることを世界に先がけて発見した。肥満にともない増加する血清IL-6、レプチン、遊離脂肪酸などの肥満関連因子は、Stat3シグナルを介して肝星細胞のACLP産生を増強させる。ACLPがβ-カテニンシグナルの増強を介して肝星細胞を活性化し、結果としてNASHの肝線維化が進展する新たな病態機序が明らかとなった 。他方、肥満に伴い肝星細胞での分泌が増強するACLPは、Wnt/β-カテニン経路を活性化させる新規のWntリガンドであるため、その肝がん発症・進展への関与が想定される。肝がんは肝線維化の進行に伴い発症率が増加することから、肝がん細胞の周囲微小環境の構成因子である肝星細胞が、肝がん発症を制御することが予想される。しかしながらそのメカニズムはほとんど明らかになっていない。そこで、私たちは、肥満を背景とする肝がん発症・進展の病態において、肝星細胞、および肝星細胞より分泌されるACLPがどのような役割を果たすのかを解明するため、肝星細胞特異的ACLP欠損マウスを用いて、肥満に伴う肝がん病態でのACLPの関連の解析を施行中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肝星細胞特異的ACLP欠損マウスを用いた、肥満関連肝がんモデルの作成は順調に施行できている。

Strategy for Future Research Activity

まずはin vivoでの解析を施行し、その後、in vitro解析を加えてメカニズムの解析をおこなう。ヒトサンプルを用いた解析も検討している

Causes of Carryover

今年度は、動物モデルを作成することが中心となり、次年度にその解析を施行する予定となったため、次年度使用額が生じた。

Research Products

• [Journal Article] Depression Promotes the Onset of Irritable Bowel Syndrome through Unique Dysbiosis in Rats. (2019)
  • Author(s): Takajo T, Tomita K, Tsuchihashi H, Enomoto S, Tanichi M, Toda H, Okada Y, Furuhashi H, Sugihara N, Wada A, Horiuchi K, Inaba K, Hanawa Y, Shibuya N, Shirakabe K, Higashiyama M, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Nagao S, Kimura K, Miura S, Shimizu K, Hokari R.
  • Journal Title: Gut and Liver Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.5009/gnl18296.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amelioration of colitis through blocking lymphocytes entry to Peyer's patches by sphingosine-1-phosphate lyase inhibitor. (2019)
  • Author(s): Shirakabe K, Higashiyama M, Furuhashi H, Takajo T, Maruta K, Okada Y, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Saruta M, Hokari R.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.14092.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nicotine treatment ameliorates DSS-induced colitis by suppressing MAdCAM-1 expression and leukocyte recruitment. (2018)
  • Author(s): Maruta K, Watanabe C, Hozumi H, Kurihara C, Furuhashi H, Takajo T, Okada Y, Shirakabe K, Higashiyama M, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Ishizuka T, Miura S, Hokari R.
  • Journal Title: J Leukoc Biol. Volume: 104 Pages: 1013-1022
  • DOI: 10.1002/JLB.3A0717-304R.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aortic carboxypeptidase-like protein, a WNT ligand, exacerbates nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • Author(s): Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Nishikawa M, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Minamino T, Oike Y, Hokari R, Kanai T.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 128 Pages: 1581-1596
  • DOI: 10.1172/JCI92863.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitamin A-coupled liposome system targeting free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells offers a beneficial therapeutic strategy for liver fibrosis. (2018)
  • Author(s): Furuhashi H, Tomita K, Teratani T, Shimizu M, Nishikawa M, Higashiyama M, Takajo T, Shirakabe K, Maruta K, Okada Y, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Aosasa S, Nagao S, Yamamoto J, Miura S, Hokari R.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 48 Pages: 397-407
  • DOI: 10.1111/hepr.13040.
• [Presentation] 新規Wntリガンドである、Aortic carboxypeptidase-like proteinは、非アルコール性脂肪肝炎病態を増悪させる. (2018)
  • Author(s): 冨田謙吾、寺谷俊昭、金井隆典
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会