2020 Fiscal Year Research-status Report
有益菌由来活性分子の同定と分子特異的作用機序の解明による新規治療薬開発の基盤研究
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18K07927
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
藤谷 幹浩 旭川医科大学, 医学部, 教授 (80322915)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上野 伸展 旭川医科大学, 医学部, 特任講師 (30436000)
小西 弘晃 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (30777181)
盛一 健太郎 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (70455715)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 腸内細菌 / フェリクローム / Heptelidic acid / ポリリン酸 / 大腸腫瘍 / 炎症性腸疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①プロバイオティクス由来活性分子の同定、各菌由来分子に特異的な作用機序の解明
2018年度に麹菌の培養上清から強い抗腫瘍活性を持つ分画を得た。2019年度は、質量分析器を用いてこの分画を詳細に解析し、菌由来抗腫瘍分子heptelidic acidの同定に成功した。heptelidic acidはp38MAPKの活性化を介して膵癌細胞株に対し高い抗腫瘍作用を示した。また。マウス腸管内に本分子を投与した際、腸管外にも抗腫瘍作用を発揮することが明らかになった。
②疾患モデルによるプロバイオティクス由来分子および化学修飾分子の治療効果解析
約20症例のヒト大腸腫瘍からオルガノイドを樹立し、菌由来抗腫瘍分子の効果や作用機序を解析した結果、乳酸菌由来フェリクロームは約90%以上の大腸腺腫および大腸癌に抗腫瘍作用を発揮した。さらに、crysper cas9法による遺伝子編集にて網羅的に各分子の欠損細胞株を作製しフェリクロームの標的分子を探索した結果、４つの結合パートナーが同定された。一方、乳酸菌由来の腸管バリア機能増強分子である長鎖ポリリン酸の修飾体を作製した結果、腸管保護作用および分子安定性が10倍以上向上した。また、炎症状態においたヒト単離マクロファージおよび薬剤誘発マウス腸炎モデルに対して抗炎症作用を発揮した。
以上から、菌由来抗腫瘍分子（フェリクローム、heptelidic acid）および腸管バリア増強分子（長鎖ポリリン酸および修飾体）は、プロバイオティクスの効果を仲介する分子であることが証明され、これらの分子を用いた新薬開発の基盤的成果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①プロバイオティクス由来活性分子の同定、各菌由来分子に特異的な作用機序の解明
麹菌の培養上清から強い抗腫瘍活性を持つ菌由来分子heptelidic acidの同定に成功し、その作用機序を明らかにした。さらに、マウス腸管内に本分子を投与した際、腸管外にも抗腫瘍作用を発揮することも明らかにし、腸内細菌が腸管外疾患である膵癌に対して抗腫瘍作用を発揮するメカニズムい一端を明らかにすることができた。
②疾患モデルによるプロバイオティクス由来分子および化学修飾分子の治療効果解析
大腸腫瘍の疾患モデルとしてヒト由来大腸腺腫および癌のオルガノイドを構築し、乳酸菌由来フェリクロームの抗腫瘍効果を証明した。乳酸菌由来の腸管バリア増強分子である長鎖ポリリン酸の修飾体を作製した結果、バリア増強作用は10倍以上増加した。さらに、薬剤誘発マウス腸炎モデルにてその効果を証明した。
これらの成果は英文論文にて公表（Cancer Cell Int, 2021、他）、もしくは投稿中（Scientific Reports, under review）であり、本研究おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
投稿中の論文が早期に公開されるよう査読コメントに対応していく。また、非公開データについては、今後、論文化していく。
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| Causes of Carryover |
本研究成果の一部について、2020年度に論文を投稿し、現在査読を受けている。そのため、論文掲載料として使用予定であった費用が次年度使用額として繰り越された。2021年度に論文掲載費用として使用する計画である。
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[Journal Article] Polyphosphate, derived from the probiotic Lactobacillus brevis, modulates the intestinal microbiome and attenuates acute pancreatitis.2021
Author(s)
Takauji S, Konishi H, Fujiya M, Ueno N, Tanaka H, Sato H, Isozaki S, Kashima S, Moriichi K, Mizukami Y, Okumura T.
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Journal Title
Dig Dis Sci
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bacteria-derived ferrichrome inhibits tumor progression in sporadic colorectal neoplasms and colitis-associated cancer.2021
Author(s)
Iwama T, Fujiya M, Konishi H, Tanaka H, Murakami Y, Kunogi T, Sasaki T, Takahashi K, Ando K, Ueno N, Kashima S, Moriichi K, Tanabe H, Okumura T.
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Journal Title
Cancer Cell Int
Volume: 21
Pages: 21
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Probiotic-derived ferrichrome inhibits the growth of refractory pancreatic cancer cells.2020
Author(s)
Kita A, Fujiya M, Konishi H, Tanaka H, Kashima S, Iwama T, Ijiri M, Murakami Y, Takauji S, Goto T, Sakatani A, Ando K, Ueno N, Ogawa N, Okumura T.
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 57
Pages: 721-732
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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