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2020 Fiscal Year Annual Research Report

The mechanism of liver carcinogenesis in NASH from the view point of organ crosstalk using tissue specific conditional rescue mice

Research Project

Project/Area Number 18K07930
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

岡田 浩介  筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石毛 和紀  筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (20597918)
蕨 栄治  筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsNASH肝癌 / p62 / Nrf2 / 臓器連関
Outline of Annual Research Achievements

NASHと肝癌の病態を臓器連関の視点から比較解析し,NASH肝発癌と肝癌進行におけるNrf2およびp62の役割を明らかにすることを目的として,本年度は以下の研究を実施した.
全身でp62およびNrf2遺伝子が二重欠損するp62KI/KIかつNrf2-/-(DKO)マウスと組織特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウス(Albumin-Cre,Adipoq-Cre,Lyz2-Cre)を交配することにより,Nrf2遺伝子は全身で欠失しながら,それぞれ肝細胞,脂肪細胞,マクロファージ/肝Kupfferにのみ特異的にp62を発現するレスキューマウスを作製した.これらのマウスに60%高脂肪食を26週間摂餌させ,NASH病態および肝癌発生について比較検討した.
肝細胞,脂肪細胞各々の特異的p62レスキューは,マウスの体重変化に影響を与えず,いずれもDKOマウスと同様に高度の肥満と肝腫大を呈した.脂肪細胞のp62レスキューは,肝病理のsteatosis activity fibrosis(SAF)scoreによるNASH病態評価において,DKOマウスと同程度の重症NASHを発症し,肝癌を発症した.しかし,肝細胞のp62レスキュー(Hep-res)は,NASHの肝脂肪化(DKO 2.4 ± 0.1 vs Hep-res 1.7 ± 0.1),炎症(DKO 2.0 ± 0.0 vs Hep-res 1.4 ± 0.2),線維化(DKO 4.0 ± 0.1 vs Hep-res 2.8 ± 0.2)とNASH進展を軽減し,肝癌の発生率を30%から14%に低下させた.この結果から,特に肝細胞のp62発現がNASHに対して防御的に機能し,肝硬変への進行を抑制することにより肝癌発生を低減させていると推測された.p62の賦活化は,NASH防御の新規標的として有望であると考えられた.

  • Research Products

    (7 results)

All 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Gender difference in development of steatohepatitis in p62/Sqstm1 and Nrf2 double-knockout mice2020

    • Author(s)
      Watahiki T, Okada K, Warabi E, Nagaoka T, Suzuki H, Ishige K, Yanagawa T, Takahashi S, Mizokami Y, Tokushige K, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J
    • Journal Title

      Experimental Animals

      Volume: 69 Pages: 395-406

    • DOI

      10.1538/expanim.20-0028

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 継続的走運動は筋-肝連関を介して脂肪性肝炎の炎症・線維化を改善する2020

    • Author(s)
      三浦征,石井亜紀子,綿引隆久,岡田浩介,和田聖大,正田純一
    • Organizer
      第43回日本肝臓学会東部会(オンライン開催)
  • [Presentation] 脂肪酸代謝制御因子p62はマウス脂肪性肝炎を防御する - 組織細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスの解析より2020

    • Author(s)
      岡田浩介,綿引隆久,正田純一
    • Organizer
      JDDW2020(神戸),2020 (ワークショップ2)
  • [Presentation] レドックスナノ粒子(RNP)はp62:Nrf2遺伝子二重欠失マウス脂肪性肝炎における線維化を抑止する2020

    • Author(s)
      綿引隆久,岡田浩介,正田純一
    • Organizer
      JDDW2020(神戸)
  • [Presentation] p62は肝臓-脂肪組織の連関による脂肪酸代謝の制御を介してマウス脂肪性肝炎を防御する2020

    • Author(s)
      岡田浩介, 綿引隆久,正田純一
    • Organizer
      第56回肝臓学会総会(大阪,ワークショップ11)
  • [Presentation] NAFLDにおける筋損傷マーカーTitin-N fragmentの尿中測定とその臨床的意義2020

    • Author(s)
      押田夏美,岡田浩介, 鈴木英雄,正田純一
    • Organizer
      第56回肝臓学会総会(大阪,ワークショップ11)
  • [Presentation] p62は肝臓-脂肪組織の連関による脂肪酸代謝の制御を介してマウス脂肪性肝炎を防御する2020

    • Author(s)
      岡田浩介,綿引隆久,正田純一
    • Organizer
      第106回消化器病学会総会(広島)

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Published: 2021-12-27  

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