Exploration of diagnostic markers targeting early-stage lesions of pancreatic carcinogenesis using novel organoid models.

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07932
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 泉谷 昌志 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (90532739)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筆宝 義隆 千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究所長 (30359632)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵がん / 早期診断マーカー / オルガノイドモデル / オルガノイドモデル / IPMN

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、代表的な難治性固形がんである膵がんの早期発見およびそれによる予後改善を実現するために、膵がん前がん病変(PanINやIPMN)に相当するマウスおよびヒトオルガノイドを用いた膵発がん過程再現モデルを構築・応用し、従来は困難の多かった膵がん前がん病変を解析対象とし、効率的に真に有用なヒ ト膵がんの早期診断マーカーを探索することを目的とする。初年度は、本研究の基礎となる、マウス膵発がんモデルの検証を行った。マウス膵臓より樹立した正常膵オルガノイ ドに変異Krasやp53 KOなどの変異を導入し、ヌードマウス皮下に移植し腫瘍形成能及び腫瘍を病理学的に評価した。Kras変異単独ではPanINに相当する腫瘍の形成が、Kras変異に加えてp53等の変異を導入した場合により異型度の高い腫瘍の形成が確認された。 前年度までに、このモデルを用いて、腫瘍オルガノイドの増殖抑制効果を有する薬剤のスクリーニングを行うことで、モデルの有用性について検討を行った。マルチウェルプレート上にてKrasG12D;Trp53-/-の膵臓オルガノイドから形成された皮下腫瘍由来の膵臓腫瘍オルガノイドを3次元培養し、これに約400種類の薬剤ライ ブラリーの化合物をスクリーニングした結果、増殖抑制を呈する化合物が複数同定された。これらについて、さらに個別に複数の濃度で再現性・有効性の確認の評価を行った。今年度は、これらについて同じ遺伝子型（Kras/Trp53変異）を有する腸管オルガノイドとの効果の比較をおこなったところ、両者で共通して増殖を抑制する化合物が同定され、由来臓器に
よらず tissue-agnositc な治療の可能性が示唆された。