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2018 Fiscal Year Research-status Report

好酸球性消化管疾患の罹患範囲と病態形成に及ぼす因子の解明

Research Project

Project/Area Number 18K07939
Research InstitutionShimane University

Principal Investigator

石村 典久  島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 講師 (40346383)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords好酸球性消化管疾患 / 好酸球性食道炎 / 性差
Outline of Annual Research Achievements

好酸球性消化管疾患は食事や吸入抗原をアレルゲンとし、Th2優位の過剰な免疫応答により消化管に好酸球炎症と機能異常を生じる慢性アレルギー疾患である。病変の罹患範囲により好酸球性食道炎と好酸球性胃腸炎に分類されるが、好酸球性食道炎において男性優位(男女比約4:1)に発症する要因については明らかではない。私共は好酸球性消化管疾患の発症に関わる性差の原因を明らかにすることを目的として本年度は以下の成果を得た。
①ヒト食道生検材料を用いた検討:未治療の好酸球性食道炎患者(男性10例、女性4例)の食道生検組織を用いてCAPN14関連遺伝子であるIL-13、IL-33、DSG-1、eotaxin-3などの発現について定量PCRおよび免疫組織学的染色にて検討した。IL-13、IL-33、eotaxin-3の発現は健常コントロール(2例)に比べ有意な発現亢進を認めた。また、食道上皮のバリア機能に関連する蛋白(EDC)であるfilaggrin, involucrinの発現は好酸球性食道炎群において著明な発現低下を認めた。しかしこれらの発現は男女間での有意差は見られず、好酸球浸潤数との関連性も低い結果であった。
②食道扁平上皮株を用いたオルガノイド培養系での検討:食道扁平上皮株をcollagen-fibronectin coated Transwellで培養しオルガノイド培養系を確立した。この培養系にIL-13を添加し、濃度依存性にeotaxin-3が誘導されることが確認された。さらにdihydrotestosterone(DHT)およびestradiolを添加することでeotaxin-3の誘導に変化がみられるかについて定量PCRおよび培養上清中の蛋白濃度を評価したところ、DHT投与群においてeotaxin-3の発現の亢進が見られた。一方、estradiol添加によっては有意な変化は認めなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

好酸球性消化管疾患のうち、好酸球性食道炎は本邦においては内視鏡検査5000例に1例程度に認められる稀な疾患であった。最近5年間において有病率の増加を認めているが、欧米と比較するとまだ低い。臨床的には海外の報告と同様に患者の約8割が男性であり、これは他のアレルギー疾患には見られない特徴であることから、今回発症に関わる性差の要因に着目して検討を進めている。上記のように好酸球性食道炎が男性優位の疾患であるため、女性患者の検討例が目標数(10例)まで達していない。
また、生検材料から食道上皮を単離し、3Dマトリゲルを用いてオルガノイド培養系を作成しているが、細胞の維持が困難であり培養条件の調節を行っている状況で、培養系にプロトンポンプ阻害薬を投与し、CAPN14関連因子を中心とした発現解析が男女間で差があるかについては、まだ安定した結果が得られていない。しかしながら、食道扁平上皮株を用いたオルガノイド培養系については確立しており、男性ホルモンであるDHTの投与によりIL-13によるeotaxin-3の誘導がみられることが示されており、この培養系を用いて発症の性差に関わる要因となる可能性についてさらに解析を行っている段階である。

Strategy for Future Research Activity

これまで好酸球性食道炎の性差に関しては臨床所見を元に解析を行っており、女性例で平均年齢が高いが、アレルギー疾患の併存やH. pylori感染率には差がみられていない。また、高齢になると男女差がなくなることも明らかにしており、性ホルモンが発症の性差に影響していると仮説を立てた。今回の検討で男性ホルモンであるDHTが好酸球性食道炎の発症に重要なケモカインであるeotaxin-3を誘導することが見いだされ、今後さらに男性ホルモンが発症にどのように関連しているかについて検討を進めていく。生検材料を用いたこれまでの検討でCAPN14関連因子の発現に有意な差が認められていないことより、生検材料を用いたオルガノイド培養系の確立が困難であれば引き続き、培養細胞を用いた培養系での検討を進める。
培養細胞での検討が推進されれば、好酸球性食道炎モデルマウス(雄性、雌性)を作成、発症後の食道上皮でのCAPN14関連因子での発現検討および性腺除去によって病態がどのように変化するかどうかについての検討も進めていく。

Causes of Carryover

(理由)本年度に使用する分子生物学的研究用の試薬、培養用試薬、免疫染色用の抗体、プラスティック器具などについて購入費用を計上していたが、当研究室に保有のものを使用するなどして、必要量が少なくなるなり、購入に要する費用が予定よりも少なくなった。
(使用計画)次年度は培養細胞を中心とした検討および好酸球性モデルマウスの作成を行う予定であり、各種試薬の購入費用、動物実験、および学会参加費などに充てる予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2019 2018

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Is Asymptomatic Esophageal Eosinophilia the Same Disease Entity as Eosinophilic Esophagitis?2019

    • Author(s)
      Ishimura Norihisa、Sumi Shohei、Okada Mayumi、Mikami Hironobu、Okimoto Eiko、Nagano Nahoko、Araki Asuka、Tamagawa Yuji、Mishiro Tsuyoshi、Oshima Naoki、Ishihara Shunji、Maruyama Riruke、Kinoshita Yoshikazu
    • Journal Title

      Clinical Gastroenterology and Hepatology

      Volume: 17 Pages: 1405~1407

    • DOI

      10.1016/j.cgh.2018.08.048

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Advantages and disadvantages of long-term proton pump inhibitor use2018

    • Author(s)
      Kinoshita Y, Ishimura N, Ishihara S
    • Journal Title

      J Neurogastroenterol Motil

      Volume: 24 Pages: 182-196

    • DOI

      10.5056/jnm18001.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Eosinophilic esophagitis in Japan: Focus on response to acid suppressive therapy2018

    • Author(s)
      Ishimura N, Kinoshita Y
    • Journal Title

      J Gastroenterol Hepatol

      Volume: 33 Pages: 1016-1022

    • DOI

      10.1111/jgh.14079

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Management of GERD: Are Potassium-Competitive Acid Blockers Superior to Proton Pump Inhibitors?2018

    • Author(s)
      Kinoshita Y, Ishimura N, Ishihara S
    • Journal Title

      Am J Gastroenterol

      Volume: 113 Pages: 1417-1419

    • DOI

      10.1038/s41395-018-0183-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oral microbiome alterations of healthy volunteers with proton pump inhibitor2018

    • Author(s)
      Mishiro T, Oka K, Kuroki Y, Takahashi M, Tatsumi K, Saitoh T, Tobita H, Ishimura N, Sato S, Ishihara S, Sekine J, Wada K, Kinoshita Y
    • Journal Title

      J Gastroenterol Hepatol

      Volume: 33 Pages: 1059-1066

    • DOI

      10.1111/jgh.14040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of eosinophilic esophagitis following sublingual immunotherapy with cedar pollen extract: A case report2018

    • Author(s)
      Kawashima K, Ishihara S, Masuhara M, Mikami H, Okimoto E, Oshima N, Ishimura N, Araki A, Maruyama R, Kinoshita Y
    • Journal Title

      Allergol Int

      Volume: 67 Pages: 515-517

    • DOI

      10.1016/j.alit.2018.03.003

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Successful Food-Elimination Diet in an Adult with Eosinophilic Gastroenteritis2018

    • Author(s)
      Okimoto E, Ishimura N, Okada M, Mikami H, Sonoyama H, Ishikawa N, Araki A, Oshima N, Hirai J, Ishihara S, Maruyama R, Kinoshita Y
    • Journal Title

      ACG Case Rep J

      Volume: 5 Pages: e38-e38

    • DOI

      10.14309/crj.2018.38

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 好酸球と消化管疾患2018

    • Author(s)
      石原俊治、沖本英子、大嶋直樹、石村典久、木下芳一
    • Journal Title

      消化器病サイエンス

      Volume: 2 Pages: 198-202

  • [Journal Article] 好酸球性消化管疾患の診断と治療2018

    • Author(s)
      三代剛、石村典久、石原俊治、木下芳一
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 152 Pages: 175-180

    • DOI

      10.1254/fpj.152.175

  • [Presentation] 好酸球性胃腸炎に対する多種食物除去療法に関する検討2019

    • Author(s)
      沖本英子、石村典久、岡田真由美、三上博信、玉川祐司、大嶋直樹、石原俊治、木下芳一
    • Organizer
      第15回日本消化管学会総会学術集会
  • [Presentation] 好酸球性胃腸炎に対する腸溶性ブデソニドの使用経験2019

    • Author(s)
      大嶋直樹、石村典久、角昇平、岡田真由美、沖本英子、玉川祐司、三島義之、川島耕作、石原俊治、木下芳一
    • Organizer
      第15回日本消化管学会総会学術集会
  • [Presentation] 好酸球性食道炎のPPI無効例に対するボノプラザンの効果に関する検討2018

    • Author(s)
      沖本英子、石村典久、角昇平、岡田真由美、三上博信、玉川祐司、三代剛、大嶋直樹、石原俊治、木下芳一
    • Organizer
      第72回日本食道学会集会
  • [Presentation] 好酸球性食道炎患者における食道運動機能と食道壁伸展性についての検討2018

    • Author(s)
      三上博信、石村典久、角昇平、岡田真由美、沖本英子、大嶋直樹、石原俊治、木下芳一
    • Organizer
      第72回日本食道学会集会
  • [Presentation] 好酸球性消化管疾患に対する食事療法2018

    • Author(s)
      沖本英子、石村典久、岡田真由美、大嶋直樹、木下芳一
    • Organizer
      第110回日本消化器病学会中国支部例会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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