2018 Fiscal Year Research-status Report
Pharmaceutical applications of periostin antisenseoligo for non-alcoholic fatty liver disease
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18K07940
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
菅野 啓司 広島大学, 病院(医), 准教授 (30448237)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 知貴 広島大学, 病院(医), 助教 (00817075)
大谷 裕一郎 広島大学, 病院(医), 助教 (00817091)
杉山 晶子 広島大学, 病院(医), 研究員 (30788469) [Withdrawn]
岸川 暢介 広島大学, 病院(医), 講師 (50711347)
田妻 進 広島大学, 病院(医), 教授 (80201614)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 細胞外マトリックス蛋白 / ペリオスチン / 肝脂肪化 / 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスにコリン欠乏高脂肪食(CDAHFD)を4週間投与したところ、肝臓でのペリオスチンの発現の誘導を認めた。一方、ペリオスチンアンチセンス核酸を週１回腹腔内投与を行うとペリオスチンの発現が有意に抑制された。さらにこの変化に伴い、組織学的に肝脂肪化の有意な抑制が認められ、肝内中性脂含有量の減少が認められた。ペリオスチンアンチセンス核酸の投与したマウス肝臓での遺伝子発現を解析したところ、脂肪酸酸化に関与する転写因子であるPPAR alphaとそのターゲット遺伝子の発現の低下を認めた。さらに、肝臓から中性脂肪の排出に関与するApoB100やMttpの発現の誘導を認めた。以上から、CDAHFDモデルにおけるペリオスチンの抑制は、肝臓での脂肪酸酸化および肝からの排出を促進することで、肝臓での脂肪化が抑制されることが示された。一方、線維化について評価したところ、ペリオスチンアンチセンス核酸は、組織学的に肝線維化を抑制抑制し、線維化の指標であるbeta-hydroxyprolineの抑制が認められた。肝線維化で中心的な役割を果たす肝星細胞の活性化マーカーであるalpha SMAの発現も有意に低下していた。以上から、マウスNASHモデルにおいて、ペリオスチンアンチセンス核酸は肝臓の脂肪化と線維化を抑制することが示唆された。今後、ペリオスチンの機能性受容体をして細胞接着因子のインテグリンサブユニットの解析とシグナル伝達経路について検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験計画における最も肝となる動物実験でのアンチセンスオリゴ核酸の評価において、肝臓での抗脂肪化・抗線維化の両者を確認した点で、今後の詳細な検討の礎となるデータが得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに得られた動物実験の検体のさらなる解析を行い、ペリオスチンアンチセンス核酸の肝脂肪化抑制、線維化抑制の機序について検討を行う。さらに、細胞実験にてとくにペリオスチンとPPAR alphaの関連について解析を行う。
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