2019 Fiscal Year Research-status Report
Significance of hepatic stellate cell trasformation in liver cancer.
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18K07952
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
松原 三佐子 (佐藤) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (00635120)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 勤 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Cytoglobin / TGF-β / 肝星細胞 / 形質転換 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ウイルスや飲酒、肥満が原因で生じる肝線維化は難治性疾患であり、治療をしなかった場合は肝硬変へと進展し、その2～8％は肝がんを発症する。サイトグロビン（Cytoglobin, CYGB）は肝内では肝星細胞(Hepatic stellate cells, HSC)にのみ特異的に発現しガス結合能を有するタンパク質であり、これまでの研究でCYGB欠損が線維化・発がんに関与することが分かっている。これは、CYGBの欠損によりHSCの活性化形質が変化した結果、酸化ストレス制御が喪失することで、がんの発生や生育に至適な微小環境を提供したと考えられた。しかしながら、活性化肝星細胞におけるCYGBの生理作用および発現制御機構は未だ不明なままである。そこで本研究では、まず脂肪肝炎における肝線維化のCYGBの生理作用について調べたところ、肝線維化の進展に伴い、CYGBの発現量が低下した。また、肝星細胞活性化の強力な誘導因子、TGF-βはCYGBの発現を抑制し、それに伴い過剰なコラーゲン産生を促した。さらに、CYGB発現の低い患者では、酸化的DNA損傷が増加することが分かった。これらの結果から、CYGBが酸化ストレスで生じるDNA 損傷から細胞を保護する役割があることを明らかにし報告した（Journal of Hepatology, in press, 2020）。次に、腫瘍形成モデルを用いてCYGB欠損(Knockdown, KO)マウスと野生型マウスでの腫瘍形成能を比較したところCYGB KOマウスでは腫瘍形成数が増加し、腫瘍血管の成熟能が低下した。また、CYGBのKOマウスから樹立した初代マウスHSCを活性化後H2O2に暴露したところ、野生型HSCに比べ、内在性酸化ストレスの蓄積が上昇したことから、HSCはCYGBが消失することで酸化ストレスによるDNA損傷をより受けやすいことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の計画案に、HSC特異的にCYGB遺伝子をノックインするためにAAV6発現ベクターの作製を予定したが、条件検討に時間がかかっている。しかし、これまでの研究でCYGBが酸化ストレスで生じるDNA損傷から細胞を保護する役割があることを明らかにし、報告した。さらに、腫瘍形成モデルを用いたマウス実験でも新しい発見があり、一年間の進捗状況としてはおおむね順調に進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、活性化HSCから分泌される因子が肝癌細胞の浸潤や遊走能および細胞増殖へ影響を及ぼすか検証する。また、DNAが損傷を受けた活性化HSCが分泌するタンパク質の探索を行い、活性化HSCにおける酸化的ＤＮＡ損傷の生理学的意義を調べ、肝がん発症への関与を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
本年度予定してた遺伝子解析に係る費用を2020年度に行う予定に変更した。
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[Journal Article] TGF-β-driven reduction of cytoglobin leads to oxidative DNA damage in stellate cells during non-alcoholic steatohepatitis2020
Author(s)
Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Lisa Longato, Krista Rombouts, Le Thi Thanh Thuy, Hiroshi Ichikawa5, Yukiko Minamiyama6, Mitsutaka Kadota7, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada
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Journal Title
Journal of Hepatology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Association between HLA-DQA1/DRB1 polymorphism and development of hepatocellular carcinoma during entecavir treatment.2019
Author(s)
Kozuka R, Enomoto M, Sato-Matsubara M, Yoshida K, Motoyama H, Hagihara A, Fujii H, Uchida-Kobayashi S, Morikawa H, Tamori A, Kawada N, Murakami Y.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 34
Pages: 937-946
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Histological Evaluations after Achieving a Sustained Virologic Response to DirectActing Antiviral Treatment for Chronic Hepatitis C in a Short Term2019
Author(s)
Masaru Enomoto, Yutaka Yasui, Misako Sato-Matsubara, Yoshihiro Ikura, Akihiro Tamori, Ritsuzo Kozuka, Etsushi Kawamura, Atsushi Hagihara, Hideki Fujii1, Sawako Uchida-Kobayashi, Yoshiki Murakami, Norifumi Kawada
Organizer
JSH international Liver Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] TGF-β1 transcriptionally repressed cytoglobin expression and enhanced H2O2-induced oxidative DNA damage in activated HSCs.2019
Author(s)
Misako Sato-Matsubara, Yoshinori Okina, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku1, Krista Rombouts, Le Thi Thanh Thuy, Hideki Fujii1, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada
Organizer
JSH international Liver Conference
Int'l Joint Research
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