2020 Fiscal Year Annual Research Report
Significance of hepatic stellate cell trasformation in liver cancer.
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18K07952
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
松原 三佐子 (佐藤) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (00635120)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 勤 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | サイトグロビン / 活性化肝星細胞 / 肝癌 / 酸化的DNA損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ウイルスや飲酒、肥満が原因で生じる肝線維化は難治性疾患であり、治療をしなかった場合は肝硬変へと進展し、その2～8％は肝がんを発症する。サイトグロビン（Cytoglobin, CYGB）は肝内では肝星細胞(Hepatic stellate cells, HSC)にのみ特異的に発現しガス結合能を有するタンパク質であり、これまでの研究で CYGB欠損が線維化・発がんに関与することが分かっている。これは、CYGBの欠損によりHSCの活性化形質が変化した結果、酸化ストレス制御が喪失することで、 がんの発生や生育に至適な微小環境を提供したと考えられた。しかしながら、活性化肝星細胞におけるCYGBの生理作用および発現制御機構は未だ不明なままであった。そこで本研究では、まず脂肪肝炎における肝線維化のCYGBの生理作用について調べたところ、肝線維化の進展に伴い、CYGBの発現量が低下した。また、肝星 細胞活性化の強力な誘導因子、TGF-βはCYGBの発現を抑制し、それに伴い過剰なコラーゲン産生を促した。さらに、CYGB発現の低い患者では、酸化的DNA損傷が増加することが分かった。これらの結果から、CYGBが酸化ストレスで生じるDNA 損傷から細胞を保護する役割があることを明らかにし報告した（Journal of Hepatology, in press, 2020）。さらに、CYGBの欠損マウスから樹立した初代マウスHSCを活性化後H2O2に曝露したところ、野生型HSCに比べ、内在性酸化ストレスの蓄積が上昇したことから、HSCはCYGBが消失することで酸化ストレスによるDNA損傷をより受けやすいことが示唆された。本年度は、活性化HSCがどのように腫瘍形成に影響するかを調べるために、マウス腫瘍形成モデルを用いて癌部および非癌部のmRNAを抽出し、RNA sequecncingによる網羅的解析を行った。
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[Journal Article] TGF-β1-driven reduction of cytoglobin leads to oxidative DNA damage in stellate cells during non-alcoholic steatohepatitis.2020
Author(s)
Yoshinori Okina, Misako Sato-Matsubara, Tsutomu Matsubara, Atsuko Daikoku, Lisa Longato, Krista Rombouts, Le Thi Thanh Thuy, Hiroshi Ichikawa, Yukiko Minamiyama, Mitsutaka Kadota, Hideki Fujii, Masaru Enomoto, Kazuo Ikeda, Katsutoshi Yoshizato, Massimo Pinzani, Norifumi Kawada
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Journal Title
Journal of hepatology
Volume: 73
Pages: 882-895
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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