2018 Fiscal Year Research-status Report

自己免疫性膵炎の新規自己抗体の病態形成における役割と臨床的意義の解明

Research Project

Project/Area Number	18K07958
Research Institution	株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所)
Principal Investigator	千葉勉株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所), 関西電力医学研究所, 学術顧問 (30188487)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	IgG4関連疾患 / 自己免疫性膵炎 / ラミニン511抗体 / IgG4硬化性胆管炎
Outline of Annual Research Achievements	１．AIP患者の抗ラミニン511抗体の病態的意義の解析：患者血清IgG1, 4及びIgAをマウスに投与し、病変が形成されるかについて検討を開始した。傾向として、IgG1投与で最も強い膵病変が観察された。IgG4でも弱い病変が観察され、また同時投与ではIgG4はIgG1による病変を抑制した。一方抗体陰性の患者からのIg投与でも軽度病変が観察された。一方、膵以外の組織では、時に胆管病変が観察された。２．抗ラミニン511抗体の有無によるAIP患者の臨床的解析：I型自己免疫性膵炎（AIP）患者の約50%（26/51）で抗ラミニン511抗体が陽性であったが、陽性例は陰性例に比して膵全体に病変が及んでいた。またがんの合併（paraneoplastic syndrome）、アレルギーの合併が陰性例に比して明らかに少なかった。一方、抗ラミニン511抗体陰性例の中でα6β1インテグリンに対する抗体陽性者が４例存在した。これらI型AIPに対してII型AIPと思われる患者について本抗体を検索したところ、約半数の例で本抗体が陽性であった。このことはII型AIPの診断例の中にI型が含まれていることを示唆している。さらにI型AIP51例のうち25例に硬化性胆管炎(IgG4-SC)の合併が見られた。さらにこれら25例のうち抗ラミニン511抗体陽性者は12例であった（48%）。IgG4-SCで抗体陽性、陰性について比較してみると、がんの合併、アレルギーの合併は、AIPと同じ傾向であった。これらIgG4-SCも含めて、ほとんど例でステロイドの投与がおこなわれたが、抗体陽性、陰性にかかわらず効果は良好であった。以上の結果は、AIPとIgG4-SCに本質的な差はなく、両者は多くの例で合併してものと考えられた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 今回の研究課題である、１．AIP患者の抗ラミニン511自己抗体の病態的意義の解析、については、IgG4, IgG1, IgG1 + IgG4, IgA投与を行いその結果を得た。さらに抗体陰性例の患者Igの投与も行い、その病原性を確認した。以上のように研究はほぼ予定どおり進行している。結果の一部はすでに論文として発表した。２．抗ラミニン511抗体の有無によるAIP患者の臨床的解析についても、抗体陽性、陰性例での比較をおこない、陽性例の特徴を明らかにしつつある。またIgG4硬化性胆管炎についても検討を追加した。その結果、AIPとIgG4SCはほぼ不可分であり、ほとんどの症例で胆管と膵臓に同時に病変がある例が大半である可能性が考えられた。これらのように、１．２．の研究については、ともにほぼ順調に進展していると思われる。
Strategy for Future Research Activity	１．については、マウスの例数をさらに増加させて検討する。特に抗体陽性例と陰性例で病変の程度、部位（膵以外）に違いがあるかどうかを検討する。さらに補体の関与についての見当をすすめる。２．については、AIPとIgG4SCの関係についてさらに追求する。また抗体陰性例については、別の新規抗体がある可能性があるため、これを追求する。事実すでに、抗ラミニン511抗体陰性例の中で、α6β1インテグリンに対する抗体陽性例が見つかっているが、全例ががんを合併していた。すなわち、paraneoplastic syndromeとしてのAIPではα6β1インテグリン抗体が陽性という特徴を有していた。今後、がん組織にα6β1インテグリンが異所性発現して、新規抗原として提示される可能性を調べて生きたい。