Analysis of cell-to-cell interaction between hepatic progenitor cells and hepatic mesenchymal cells and a search of target molecules for a therapy of liver fibrosis

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07964
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 東 正新 (陳正新) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (10376783)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 細胞間相互作用 / 肝星細胞 / 胆管細胞 / ヒトiPS細胞 / 肝幹/前駆細胞

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは、1. 細胞表面抗原によって高度に濃縮したマウス肝幹・前駆細胞とマウス肝間葉系細胞(星細胞)との新規共培養系を樹立することにより、肝間葉系細胞が肝幹・前駆細胞の分化・増殖に及ぼす効果と、その際に中心的な機能を有する標的分子を同定すること、2. 肝前駆細胞誘導動物モデルを用いて、肝間葉系細胞と肝幹・前駆細胞との相互作用、ならびに肝星細胞の活性化・増殖を調節しうる分子機構を探索、解析すること、3. 得られた標的分子の機能について、ヒトiPS細胞培養系を用いて肝前駆細胞と肝間葉系細胞の分化・増殖を調節しうる標的分子の機能を検証すること、の3点を目的とした研究を行い、今年度の成果として下記を得た。
マウス肝幹・前駆細胞とマウス肝間葉系細胞との新規共培養系を樹立し、マウス肝間葉系細胞由来の液性因子としてVasoactive intestinal peptide (VIP)がマウス肝幹・前駆細胞による胆管構造の構築に促進的に機能することを明らかにした。さらに、同様にヒト細胞での機能解析として、ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞とヒトiPS細胞由来肝星細胞の共培養系を構築し、解析を進めている。その結果VIPは ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞からの胆管形成にも促進的に機能することが示された(JDDW2020及び第27回肝細胞研究会で発表)。
これらの研究結果を基盤として、成体マウス肝臓から初代肝星細胞を単離する手法を確立した後に、次は、成体マウス肝臓における肝星細胞を単離し、VIPを介した胆管上皮細胞との細胞間相互作用を解析した。これらの研究結果を基盤として、肝星細胞と肝細胞、あるいは胆管細胞との細胞間相互作用機構の解明を進めた。

Research Products

• [Journal Article] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis (2021)
  • Author(s): Sapena V, Enea M, Torres F, Celsa C, Rios J, Rizzo GEM, Nahon P, Marino Z, Tateishi R, Minami T, Sangiovanni A, Forns X, Toyoda H, Brillanti S, Conti F, Degasperi E, Yu ML, Tsai PC, Jean K, El Kassas M, Shousha HI, Omar A, Zavaglia C, Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, et al.
  • Journal Title: Gut Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323663
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal (2021)
  • Author(s): Morikawa R, Nemoto Y, Yonemoto Y, Tanaka S, Takei Y, Oshima S, Nagaishi T, Tsuchiya K, Nozaki K, Mizutani T, Nakamura T, Watanabe M, Okamoto R.
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology Volume: 11 Pages: 1483～1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mac-2 binding protein glycosylation isomer as a novel predictive biomarker for patient survival after hepatitis C virus eradication by DAAs (2020)
  • Author(s): Nakagawa M, Nawa N, Takeichi E, Shimizu T, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Fujiwara T, Watanabe M, Tanaka Y, Asahina Y.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 55 Pages: 990～999
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01715-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Time course alterations of virus sequences and immunoglobulin titers in a chronic hepatitis E patient (2020)
  • Author(s): Nitta S, Takahashi K, Kawai-Kitahata F, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M, Asahina Y.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 50 Pages: 524～531
  • DOI: 10.1111/hepr.13480
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relative dose intensity over the first four weeks of lenvatinib therapy is a factor of favorable response and overall survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (2020)
  • Author(s): Kirino S, Tsuchiya K, Kurosaki M, Kaneko S, Inada K, Yamashita K, Osawa L, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Okada M, Wang W, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Tamaki N, Yasui Y, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Asahina Y, Izumi N.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Pages: e0231828
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231828
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒトiPS細胞由来肝臓構成細胞による肝線維症の病態解析 (2021)
  • Author(s): 柿沼 晴、三好正人、紙谷聡英、土屋淳、志水太郎、新田沙由梨、村川美也子、北畑富貴子、東正新、中川美奈、朝比奈靖浩、岡本隆一.
  • Organizer: 第20回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] Comprehensive analysis of cancer-related genes and AAV/hepatitis B virus integration into genome on development of hepatocellular carcinoma in patients with prior hepatitis B virus infection. (2020)
  • Author(s): Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Asahina , Sei Kakinuma, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Masato Miyoshi, Ayako Sato, Jun Tsuchiya, Taro Shimizu, Eiko Takeichi, Mina Nakagawa, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Shinji Tanaka , Minoru Tanabe, Shinya Maekawa, Nobuyuki Enomoto and Mamoru Watanabe.
  • Organizer: EASL The Digital International Liver Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Poor improvement of on-treatment FIB-4 index after initiation of nucleos(t)ide analogs is associated with development of hepatocellular carcinoma in both cirrhotic and non-cirrhotic chronic hepatitis B patients. (2020)
  • Author(s): Miyako Murakawa, Taro Shimizu, Eiko Takeichi, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Masato Miyoshi, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina.
  • Organizer: EASL The Digital International Liver Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vasoactive intestinal peptideの肝内胆管形成および胆汁うっ滞性肝障害への寄与. (2020)
  • Author(s): 佐藤綾子、柿沼 晴、志水太郎、土屋 淳、三好正人、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩.
  • Organizer: 第24回日本肝臓学会大会
• [Presentation] 肝間葉系細胞によるvasoactive intestinal peptideを介した胆管形成調節機構. (2020)
  • Author(s): 柿沼 晴、佐藤綾子、三好正人、紙谷聡英、土屋 淳、志水太郎、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • Organizer: 第27回肝細胞研究会
• [Presentation] 肝間葉系細胞由来vasoactive intestinal peptideによる胆管形成の促進機構 (2020)
  • Author(s): 佐藤綾子、柿沼 晴、朝比奈靖浩.
  • Organizer: 第56回日本肝臓学会総会