2018 Fiscal Year Research-status Report
Establishment of new mouse models for investigating the effect of fatty liver on intrahepatic bile duct cancer development
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18K07968
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
白上 洋平 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50632816)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満および脂肪肝を呈するdb/dbマウスに対して、大腸癌誘発剤 azoxymethaneを投与する大腸発癌モデルを用いた研究を行ってきた中で、肝内の細胆管異形成および胆管細胞癌の所見が見出された。本年度は、db/dbマウスとazoxymethaneを用いて同様に行った実験における肝内胆管病変の再現性を確認するとともに、対照群として肥満・糖尿病を呈さない野生型マウスにもazoxymethaneを投与し、それらの比較を行った。
予備的実験結果と同様に、db/dbマウス群では肝臓において肥満に起因する脂肪肝のほかに、細胆管の増殖性変化および異形成が確認された。異形成は前癌病変と考えられたほか、胆管細胞癌の所見も認められた。これら病変はCK19免疫染色を用いて胆管由来であることが確認された。対照群では肝脂肪化はみられず、肝内に軽度の炎症所見と細胆管の増殖性変化はあるものの、異形成や前癌病変は認められなかった。肝内胆管病変の発生率と面積はdb/dbマウス群で有意に高値であった。また血清の解析では、db/dbマウス群において、肝障害と脂質異常、高血糖を認めるとともに、酸化ストレスの指標であるdROMが有意に高値であった。さらに、肝組織でのmRNA発現の比較において、db/dbマウス群で炎症性サイトカインが高値であるほか、insulin-like growth factor (IGF) シグナル経路に関連するIGF mRNAも発現が有意に亢進していた。これらの実験結果から、肝脂肪化の進展による慢性炎症が、胆管の増殖性変化を促進し肝内胆管癌の発生に寄与する可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、研究期間中の実験計画通り、肝内胆管病変の再現性確認と対照群との比較を行い、脂肪肝が肝内胆管癌の発生に寄与する可能性を示すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
野生型に高脂肪食を給餌する「遺伝子変異を有さない肥満」群を設定し、db/dbマウスと比較することで、本実験系の発癌メカニズムに、肥満を基盤としたメタボリック症候群および肝脂肪化が主に寄与しているのか、あるいは極端なアディポカイン不均衡などdb/dbマウスに特徴的な代謝異常が関与しているのか検討する。また、胆管癌の発癌剤として既報にある thioacetamideを併用することで、病変の早期発生や腫瘤形成、浸潤、転移を来たす可能性についても検証する。
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| Causes of Carryover |
今年度は、特に細胞実験に関しては準備段階であり、来年度における詳細な実験のために費用が増加することが予想される。そのため、次年度への繰り越しが生じた。
主な支出は実験動物の管理と試薬の購入が考えられる。
その他、研究成果発表のため、国内外での学会参加旅費に充てられる。
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Research Products
(4 results)
