2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of a novel mechanism leading regulatory B cells dysfunction of in Crohn's disease
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18K07971
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
石原 俊治 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (80263531)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 義之 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (30397864)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 制御性B細胞 / ATP / クローン病 / 潰瘍性大腸炎 / IL-10 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで私共は、クローン病（CD）にて制御性B細胞（Breg）の機能低下が病態に関連していることを報告してきたが、その詳細なメカニズムは不明でる。私共は、腸炎などの傷害組織で産生される細胞外アデノシン三リン酸（ATP）に着目し、「CDでは、細胞外ATPの 持続刺激に依存してBregの機能低下を誘発するメカニズムが存在し、その結果として腸炎が 増悪する」という仮説を検証すべく研究を進めてきた研究期間の前半は「細胞外ATPの持続刺激によるBregの機能低下機構」についての実験を進めている。
マウスの脾臓からB細胞を分離培養し、種々の細菌抗原によって誘導されるIL-10について、培養系にATPを添加する実験をおこなった。本実験では、ATP濃度に依存してB細胞からのIL-10産生が抑制されることが明らかとなった。また、ATP受容体P2X7の欠損マウスの腸間膜リンパ節から分離したB細胞を培養し、IL-10産生におけるATPの関与を検討した。その結果、P2X7受容体欠損によってATPによるIL-10産生低下が回復した。以上から、ATPはB細胞のP2X7受容体を介してIL-10産生を低下させることが明らかとなり、本メカニズムが炎症組織でのBreg機能低下に関わる可能性が示唆された。
今後は、Rag2マウスにIL-10欠損マウスのT細胞を移入して慢性腸炎モデルを作成し、本マウスに野生型あるいはP2X7受容体欠損マウスから分離したB細胞を共移入するモデルを各々樹立する。本マウスは経時的に腸炎を発症するが、腸炎の発症時期や重症度に与えるB細胞のP2X7受容体欠損の有無の影響を明らかにする。本実験によって、CDをはじめとした慢性腸炎発症において、ATPがP2X7受容体依存性にBreg機能低下を誘導するメカニズムが検証できる。
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