2018 Fiscal Year Research-status Report
非アポトーシス細胞死制御による非アルコール性脂肪肝炎の治療法確立の試み
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18K07980
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
柿坂 啓介 岩手医科大学, 医学部, 講師 (40583563)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 悠地 岩手医科大学, 医学部, 助教 (00779332)
滝川 康裕 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50254751)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | リゾリン脂質アシル基転移酵素 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 非アルコール性脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究で脂肪毒性がリゾリン脂質により引き起こされていることを報告している。そこで脂肪食＋スクロース負荷を行った非アルコール性脂肪肝炎マウスの肝でリゾリン脂質代謝に関与する酵素の発現を確認したところリゾリン脂質アシル基転移酵素LPCAT3の発現低下が明らかとなった。
そこでLPCAT3の脂肪毒性における意義を検討するため、培養肝癌細胞（Huh-7細胞）においてLPCAT3の発現を抑制したshLPCAT3細胞を作成し、脂肪毒性の代表的な物質である飽和脂肪酸（パルミチン酸）を用いて細胞死を評価した。野生型Huh-7細胞と比較してshLPCAT3細胞では飽和脂肪酸（パルミチン酸）により細胞死が増加した。これはリゾリン脂質合成に関与するホスホリパーゼA2阻害剤を投与することにより抑制された。また、同様の条件においてホスホリパーゼA2阻害剤は飽和脂肪酸（パルミチン酸）による細胞内リゾリン脂質濃度上昇を抑制させたことより、shLPCAT3で増加した細胞死はリゾリン脂質増加によるものと考えた。さらにカスパーゼ阻害剤による細胞死抑制効果を確認したところ、shLPCAT3細胞において野生型と比べて細胞死抑制効果が限定的であったことより、非カスパーゼ依存性細胞死が引き起こされていると考えた。RIP1K阻害剤をカスパーゼ阻害剤と同時に投与したところ、shLPCAT3細胞における飽和脂肪酸による細胞死が抑制されたことより、この非カスパーゼ依存性細胞死はRIP1K依存性であると考えられた。非アルコール性脂肪肝炎における肝細胞死に非カスパーゼ依存性細胞死が含まれていることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LPCAT3発現抑制による細胞死の解析は順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
非カスパーゼ依存性細胞死の非アルコール性脂肪肝炎の病態における意義を更に詳細に今後研究していく。
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| Causes of Carryover |
当該年度内に発注する予定であった試薬について、当該年度内での取り寄せが困難であったため現在入荷待ちの状態である。以上の事由により次年度使用額が生じた。
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