Endoplasmic reticulum stress, Mallory-Denk body and autophagy in fatty liver disease

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K07988
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: Harada Masaru 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 脂肪性肝疾患 / 銅 / C型肝炎 / ウイルソン病 / 小胞体ストレス / Mallory-Denk体 / オートファジー

Outline of Final Research Achievements

I examined the effects of endoplasmic reticulum (ER) stress inducers including free fatty acids on hepatocyte-derived cell lines. Saturated fatty acid, proteasome inhibitors, copper and hepatitis C virus induced oxidative stress and ER stress. They also inhibited autophagic flux. Inhibition of autophagic flux seemed to be associated with cell injury, Mallory-Denk body-like intracellular inclusion formation and DNA injury. Unsaturated fatty acids and zinc improved oxidative stress, ER stress, autophagic derangement, Mallory-Denk body-like inclusion formation, DNA injury and cell damage. Therefore, unsaturated fatty acids and zinc must be useful for the treatment of oxidative stress and ER stress associated liver diseases, such as fatty liver diseases, diabetes-related liver disease, alcohol-associated/related disease, Wilson diseases and hepatitis C virus infection.

Free Research Field

消化器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、脂肪性肝疾患、アルコール関連肝疾患や2型糖尿病等による肝細胞癌が増加している。C型肝炎の治療も進歩したが、肝炎ウイルス排除後の肝細胞癌も多く存在する。これらの疾患に関連する重要なことは小胞体ストレスである。本研究ではこれらの病態にオートファジーの後期段階の障害や肝細胞内封入体の形成が関与していることを明らかとした。さらに小胞体ストレス、オートファジー障害と封入体形成の改善に不飽和脂肪酸や亜鉛の投与が利用可能なことを明らかとした。このことは多くの肝疾患の進展防止に不飽和脂肪酸と亜鉛が有用であることを明らかにしたと考える。