肥満とGERDによる酸化ストレスの相互作用がバレット食道発生を促進する

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07992
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 淺沼 清孝 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (10431553)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: バレット食道 / 肥満 / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

本邦においてヘリコバクターピロリ感染の低下と共に胃食道逆流症(GERD)が増加している。GERDは食道腺癌の高リスク因子であり、実際に食道腺癌は増加傾向にある。食道腺癌は、GERDによって傷害された食道扁平上皮が円柱上皮化に置換した病態のバレット食道を経て発生する。これまでバレット食道・食道腺癌の発生にGERDによる酸化ストレスが深く関与する報告がなされてきた。さらに疫学調査によって肥満の増加とバレット食道・食道腺癌の増加に関与していると報告されたが、これら二つがどの様に相乗効果をもたらすのか詳細な機序は不明である。本研究は肥満が酸化ストレス制御の重要な因子であるNrf2-keap1に与える影響を検討しバレット食道発生メカニ ズムを解明し食道腺癌抑制機序を明らかとすることである。

1. 動物モデルを用いた検討: 8週齢・雄ラットを用いて慢性逆流性食道炎モデ ルを作成し通常食投与(Ctl群)し、4週後の食道検体を採取し継時的にバレット食道発生を評価した。加えて高肥満食投与した群(Obs群)を 設定しCtl群と食道円柱上皮化率を比較した。Ctl群30%(3/15)、Obs群40%(4/17)と有意差を認めなかった。
2. 培養細胞を用いた検討: ヒト不死化食道扁平上皮細胞 (NES-B3T, NES-B10T)を用いてpH5.5, 0.4 mM酸性胆汁酸を投与しadipokineである20 ng/mL leptinの有無で円柱上皮化の重要因子であるBmp-4とNrf2発現の指標であるNqo1 mRNAをRT-PCRで測定した。BMP4発現は有意差を認なかったが、Nqo1発現はleptin投与にて上昇した（1.2±0.5 vs. 3.3±0.4, p< 0.05, t-test)。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

今年度は動物モデルにおいて高脂肪食によるバレット食道増加を認めず、このモデルではヒトにおける現象を再現するのは難しいと考えられた。ラットにおける逆流性食道炎が与える影響が強いこと、またそれによる4週間生存がなかなか得られなかったことが原因と考えれられた。またこのモデルにおいて逆流をコントロールする（逆流を減弱）と食道円柱上皮化に必要な食道粘膜傷害得られなかった。

Strategy for Future Research Activity

Nrf2 knockout ラットにおける慢性逆流性食道炎モデルの作成と、高脂肪食の有無での粘膜傷害や食道円柱上皮化の発生率を検討する。

Causes of Carryover

実験計画の遅延により試薬購入等が不要となった為。
R3年度では、次年度使用額を昨年購入出来なかった試薬（PCR試薬、ELISA kit）の購入とPCR arrayに使用する予定である。