肝がんのがんエコシステム解析に基づく新規治療標的分子探索

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07998
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 山下 竜也 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 准教授 (30334783)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 太郎 金沢大学, 附属病院, 准教授 (90377432)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肝細胞がん / がん幹細胞 / がんエコシステム / CCL20/CCR6

Outline of Annual Research Achievements

我々は、これまで肝細胞がんの発生維持、増殖、遠隔転移に必須の役割を果たす肝がん幹細胞を分離同定し、がん幹細胞の多様性や、多様ながん幹細胞による肝がん悪性形質制御機構を解明してきた。一方、肝がん幹細胞は浸潤先端領域に多く存在し、血管内皮細胞や線維芽細胞、制御性T細胞、腫瘍随伴マクロファージなど様々な間質細胞に接して存在していることから、それら間質細胞とともに多様な細胞社会を構築し、がんに対する免疫や抗がん剤などの外的・内的ストレスに対して、がんエコシステムを形成し対応していると考えられている。本研究では、肝がん幹細胞が誘導する肝がんエコシステムを詳細に解析し、新たな治療標的の同定に繋げる事を目的としている。本年度は、特にEpCAM陽性肝がん幹細胞が分泌するケモカインCCL20の、がんエコシステム形成への関与を検討した。まず、肝細胞がん患者血清中のCCL20を測定した結果、CCL20高値例は、有意に予後不良であり、肝細胞がんからのCCL20分泌が肝がん悪性化に関連している可能性が示唆された。さらに、肝細胞がん切除標本を用いた検討で、CCL20陽性肝細胞がん周囲に、CCL20の受容体であるCCR6を発現した間質細胞が多く浸潤していた。腫瘍免疫寛容を制御する制御性T細胞の多くがCCR6陽性であることから、肝がん幹細胞がCCL20を分泌する事で、制御性T細胞などのCCR6陽性間質細胞を誘導し、自身に有利ながんエコシステム形成に関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の解析結果から、肝がん幹細胞がCCL20を分泌し、CCR6陽性間質細胞を誘導する事で、がんエコシステム形成に関与している可能性が示唆され、さらに、CCL20/CCR6ケモカイン軸が、肝細胞がんにおける新たな治療標的になる可能性が示された。

Strategy for Future Research Activity

ヒトHCC切除標本やPDGF-Cトランスジェニック肝発がんモデルを用い、CCL20陽性肝細胞がん周囲に浸潤するCCR6陽性細胞の詳細を解析し、さらに、siRNAや中和抗体によるCCL20抑制実験を行い、抗腫瘍効果やがん微小環境変化を検討する。

Causes of Carryover

研究室内で共同で用いる物品を用いて実験を行うことが可能であったために，次年度使用額が生じた．次年度はトランスジェニックマウスを用いるなどより経費がかさむ実験を予定しており，それに加算し用いる予定である．