2020 Fiscal Year Annual Research Report
The role of ER stress and PERK for chronic liver injury and hepatocarcinogenesis
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18K08007
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
日浅 陽一 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (70314961)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PERK / ERストレス / 肝細胞がん / RMRP / long noncoding RNA / アポトーシス / cleaved カスパーゼ3 / Bcl-2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小胞体ストレス(ERストレス)は肝細胞の変性に関与し、発がんおよびがん進展にも重要な役割を担う。肝細胞においてPKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)はERストレスにより活性化しアポトーシスを誘導するが、肝がん細胞におけるPERKおよびERストレスの役割はまだ解明されていない。PERKおよびERストレスの肝細胞がんへの影響、がん進展への関与について解析した。
複数の肝がん細胞株に合成したPERK siRNAを用いてPERKをノックダウンし、変化する遺伝子をトランスクリプションアッセイにて網羅的に解析した。その結果、long noncoding RNAであるRNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease (RMRP)を変化する分子として同定した。次に、ツニカマイシンでERストレスを誘導したところ、PERKの発現増加に伴い、RMRPの発現低下がみられた。ERストレスはPERKの発現増加を介してRMRPを抑制していることが示唆された。
RMRP siRNAによるRMRPノックダウンを行ったところ、アポトーシス誘導が亢進した。アポトーシス誘導メカニズムを調べるために、Bcl-2、カスパーゼの発現を解析したところ、RMRPのノックダウンによりBcl-2の発現は低下しcleaved カスパーゼ3の発現増加がみられた。
これらの結果より、肝細胞がんにおいてlong noncoding RNAであるRMRPは、PERKおよびERストレスにより抑制され、内因性経路によりアポトーシス誘導を促進していると考えられた。RMRPは肝細胞がんの増殖とPERKを介したERストレスの下流シグナルを制御する細胞内分子であり、肝細胞がんにおいて新たな治療標的となりうる可能性がある。
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[Presentation] The long noncoding RNA of RMRP induces apoptosis via PERK by ER stress in hepatocellular carcinoma.2020
Author(s)
Yukimoto Atsushi, Watanabe Takao, Sunago Kotaro, Tanaka Takaaki, Nakamura Yoshiko, Koizumi Yohei, Yoshida Osamu, Tokumoto Yoshio, Hirooka Masashi, Abe Masanori, Hiasa Yoichi.
Organizer
The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver disease
Int'l Joint Research
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