2019 Fiscal Year Research-status Report
C型肝炎治癒後の発癌ハイリスク群囲い込みを可能にする腸内細菌叢モデルの実用化
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18K08012
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
井上 貴子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00431700)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 腸内フローラ / C型肝炎ウイルス / SVR後発癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ほぼ100％C型肝炎ウイルス（HCV）を排除可能とした直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）の登場により、C型慢性肝炎（CHC）治療は一変した。最短8週間の経口剤投与で確実にHCV排除が期待できる一方、ウイルス学的著効（sustained virological response : SVR）達成後も肝線維化進展例（F3-4）ではSVR達成後早期から肝発癌の可能性が残される。肝線維化が軽度（F0-2）の場合も高リスク群（高齢・男性）の症例では、SVR達成3年目以降に肝発癌のリスクが増加する。今後CHCに対する方策は、既知（肝線維化進展・高齢・男性・遺伝子多型・糖尿病・肥満・アルコール摂取）および未知のSVR後肝発癌高リスク要因の同定、および高リスク群患者の囲い込みが重要となる。
我々はHCV感染者の病態進展度による腸内フローラの特徴を明らかにした。CHC患者166名（無症候性キャリア18名、慢性肝炎84名、肝硬変40名、肝癌24名）と健常者23名の腸内フローラをメタ16S解析で比較し、病態別に解析した結果を世界で初めて報告した（Inoue T and Tanaka Y, et al. Clin Infect Dis. 2018; 67: 869-877）。その成果に基づき、我々はHCV排除前後の腸内フローラを同一患者で比較し、腸肝循環におけるHCV排除の意義の解明を試みた。SVR達成前後で糞便の提供を受けたCHC患者の腸内フローラを次世代シーケンサーで同定した。その結果、HCV排除前後で腸内フローラが変化するグループと変化しないグループに分けられた。病初期の症例で、HCV排除前後での腸内フローラの変化が大きい傾向にあった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在の目標は、CHC患者における腸内フローラの特徴を利用して、SVR後発癌の高リスク群を明確にし、効率的な診断・治療を目指すことである。また予後予測を的確に行なうために、発癌・線維化の高リスク群を選別可能にするバイオマーカーの開発・臨床応用を念頭に置く。これらの研究成果から症例ごとの病態進行（発癌・線維化進展）の程度及びその改善予測が可能となり、CHC患者の包括的診断・治療を具体化することができる。
当院及び協力研究機関に通院中のCHC SVR達成症例を対象に、SVR達成前後のポイントで糞便の提供を依頼した。SVR達成前後の腸内フローラを同一患者で比較し、フローラを構成する菌種数の変化、特定菌種の増減から腸肝循環におけるHCV排除の意義を解明しようと試みた。
CHC患者から提供を受けた糞便から細菌遺伝子を抽出した。腸内フローラの解析は16S ribosomal RNAを用いて行なった。交絡要因を考慮・排除して解析を行った結果、HCV排除前後で腸内フローラの構成が変わるグループがあることを発見した。
現在HCV排除前後で腸内フローラの構成が変化する症例に関する解析が、おおむね完了した。今後は、腸肝循環におけるHCV排除の意義を解明し、SVR後発癌や肝線維化進行に関係する腸内フローラ由来物質を同定・精製する。さらには胆汁酸などの糞便中の各種代謝産物の定量分析を行なう。
これまでの進捗から、生態系としてのHCV排除の意義を評価する準備は整った。今後は臨床応用が十分可能な、症例ごとの包括的診断・治療の構築に向けて、研究を継続する。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、CHCにおけるSVR達成前後の腸内フローラを長期にわたり追跡・比較し、腸肝循環をコントロールする微生物環境としての腸内フローラの構成から、HCV感染・HCV排除の意義を解明する。症例を前向きに観察し、SVR達成後の予後、特に肝発癌・線維化進展と腸内フローラとの関連を明らかにする。
今後は、HCV排除にかかわらず、臨床所見に改善が乏しい症例に着目する。臨床的エンドポイントとして肝線維化進行度・発癌・生存率を設定する。同時に血液・生化学検査データ、線維化マーカー値、腫瘍マーカー値、画像診断結果なども解析対象に含める。さらに動物モデルも含めた、確実な病態進行予測系を完成させる。
経口剤によりHCVが排除可能となり、CHC患者は激減する。その中で、より重要なSVR後発癌の高リスク群を囲い込み、症例ごとに効率的で有効な診断・治療を目指す。また肝発癌・線維化進展を予測可能にする新規バイオマーカーの開発・臨床応用によって、的確に予後予測を行なうシステムを構築する。
本研究の成果から個別の病態進行（発癌・線維化）及びその改善予測が可能となり、CHCにおける包括的診断・治療の構築が実現できる。解析対象とする症例を階層分けし、より詳細で明確なカテゴリー分類ができるよう、新規症例からの検体収集も継続して行なう。
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| Causes of Carryover |
成果発表や情報収集のための学会参加において、可能な限り経費を低く抑えるよう配慮したため、次年度使用額が生じた。
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