心筋傷害と心筋保護に与えるミッドカインの作用機構の解明と新規心不全治療法の開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08025
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 宍戸 哲郎 山形大学, 医学部, 助教 (60400545)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 心不全 / 低酸素 / 腎臓病

Outline of Annual Research Achievements

様々な要因により、心臓リモデリングが引き起こされる。加えて、非代償性心不全に陥ると、容易に再増悪をきたすことから、様々な要因が心臓に作用し、病的変化が重積するのではなく、いくつかの要因が直接相互作用することで、心筋細胞傷害を招いている可能性を明らかにすることとした。そのメカニズムとして、いくつかの要因により起こる全身、心臓の変化が、いくつかのステップで相互作用し進展する可能性を考えている。
低酸素状態、活性酸素種、アンジオテンシン II などの刺激により、腎臓、肺からのミッドカイン産生が亢進することをウエスタンブロッティング法で確認した。加えて、これらの刺激により、マウス血中のミッドカイン濃度も上昇することを確認した。すなわち、心不全の原因となる様々な病的刺激、要因によって、腎臓や肺から分泌し、循環ミッドカインが亢進し心臓に作用する可能性を明らかにした。cell line を用いた検討において、ミッドカインシグナルにより、いくつかのチロシンキナーゼ型受容体活性が亢進し、ＭＡＰＫ活性、cell line における細胞増殖作用もまた亢進していることを確認した。同時に、病的状態により、細胞表面シャトルタンパク質のひとつが、核膜から細胞膜へ移行することを見出した。おのおのの相互作用を明らかにするため、肺血管平滑筋を用いて検討を行い、ミッドカインが、チロシンキナーゼ型受容体のみでなく、このシャトルタンパク室と作用し、チロシンキナーゼ活性が亢進を助長している可能性があることを確認した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

多臓器から発現するミッドカインの亢進と病的刺激をうけた心筋細胞自身の変化の双方の相互作用を今後明らかにしていく必要があるため。

Strategy for Future Research Activity

培養心筋細胞を用いて、ミッドカインとシャトルタンパクとの相互作用メカニズムの解明を継続して行っていく。

Causes of Carryover

予定されていた予算はほぼ使用したが67円わずかに残金が生じた。
来年度に消耗品購入に使用する予定である

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Texas/MD Anderson Cancer Center(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Texas/MD Anderson Cancer Center
• [Int'l Joint Research] Yeungnam University/Department of Pharmacology,/College of Medicine(韓国)
  • Country Name: KOREA (REP. OF KOREA)
  • Counterpart Institution: Yeungnam University/Department of Pharmacology,/College of Medicine
• [Journal Article] Cardiac Nuclear High-Mobility Group Box 1 Ameliorates Pathological Cardiac Hypertrophy by Inhibiting DNA Damage Response (2019)
  • Author(s): Tetsuya Takahashi, Tetsuro Shishido, Daisuke Kinoshita, Ken Watanabe, Taku Toshima, Takayuki Sugai, Taro Narumi, Yoichiro Otaki, Harutoshi Tamura, Satoshi Nishiyama, Takanori Arimoto, Hiroki Takahashi, Takuya Miyamoto, Tetsu Watanabe, Chang-Hoon Woo, Jun-ichi Abe, Yasuchika Takeishi, Isao Kubota and Masafumi Watanabe
  • Journal Title: JACC: Basic to Translational Science Volume: 4 Pages: -
  • DOI: DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.11.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ventricular wall stress and silent myocardial damage are associated with pulse pressure in the general population. (2018)
  • Author(s): Takahashi T, Shishido T, Watanabe K, Sugai T, Toshima T, Kinoshita D, Yokoyama M, Tamura H, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyamoto T, Watanabe T, Shibata Y, Konta T, Ueno Y, Kato T, Kayama T, Kubota I, Watanabe M.
  • Journal Title: J Clin Hypertens (Greenwich). Volume: 33 Pages: 1319-1326
  • DOI: 10.1111/jch.13349.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Cardiac nuclear higt-mobility grop box 1 attenuates angiotesin Ⅱinduced pathological cardiac hypertrophy by inhibitting DAN damage response pathway. (2018)
  • Author(s): T.Takahashi
  • Organizer: ESC, Munich；2018.8
  • Int'l Joint Research