Elucidation of the effect of Midkine on myocardial injury and protection and development of novel heart failure therapy

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08025
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 宍戸 哲郎 山形大学, 医学部, 客員研究員 (60400545)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 心不全 / 低酸素 / 腎臓病

Outline of Annual Research Achievements

様々な要因により、心臓リモデリングが引き起こされる。加えて、非代償性心不全に陥ると、容易に再増悪をきたすことから、様々な要因が心臓に作用し、病的変化が重積するのではなく、いくつかの要因が直接相互作用することで、心筋細胞傷害を招いている可能性を明らかにすることとした。そのメカニズムとして、いくつかの要因により起こる全身、心臓の変化が、いくつかのステップで相互作用し進展する可能性を考えている。低酸素状態、活性酸素種、アンジオテンシン II などの刺激により、腎臓、肺からのミッドカイン産生が亢進することをウエスタンブロッティング法で確認した。加えて、これらの刺激により、マウス血中のミッドカイン濃度も上昇することを確認した。すなわち、心不全の原因となる様々な病的刺激、要因によって、腎臓や肺から分泌し、循環ミッドカインが亢進し心臓に作用する可能性を明らかにした。cell line を用いた検討において、ミッドカインシグナルにより、いくつかのチロシンキナーゼ型受容体活性が亢進し、MAPK活性、cell line における細胞増殖作用もまた亢進していることを確認した。同時に、病的状態により、細胞表面シャトルタンパク質のひとつが、核膜から細胞膜へ移行することを見出した。おのおのの相互作用を明らかにするため、肺血管平滑筋を用いて検討を行い、ミッドカインが、チロシンキナーゼ型受容体のみでなく、このシャトルタンパクと作用し、チロシンキナーゼ活性が亢進を助長している可能性があることを確認した。