Elucidation of feeding mechanism and development of treatment method

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08027
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 小島 敏弥 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30625588)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30422306)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: KLF5 / AgRP / 摂食調節

Outline of Annual Research Achievements

視床下部弓状核は摂食中枢として機能している。転写因子Kruppel-like factor 5(KLF5)が視床下部弓状核に存在し、摂食亢進に作用するAgouti-related peptide(AgRP)分泌細胞に一致していることを確認した。
培養視床下部ニューロンでKLF5をノックダウンするとAgRP発現が増加することから、KLF5はAgRPニューロンの機能を抑制することによって、摂食を抑制することが示唆された。
転写因子KLF5による視床下部弓状核AgRPニューロンの機能制御機構を検討し、末梢からの情報に応じた摂食調節の分子機序を明らかにすることと、治療応用への基盤的解析を行うことを目的とする。
Forkhead protein FoxO1はAgRPを正に制御するが、KLF5によりそれが抑制される。また、高グルコース濃度においてFoxO1とKLF5は結合しているが、低グルコース刺激により解離する。KLF5はAMPK、FoxO1と拮抗することでAgrp活性化を抑制し、KLF5がAMPK、FoxO1、Agrpをつなぐ鍵因子であることが示唆された。AgRPプロモーターにおけるKLF5結合領域のクロマチン免疫沈降等により、AgRP活性抑制（食欲抑制）にKLF5が必須であることを確認した。
Agrp特異的Klf5ノックアウトマウスでは摂餌量増加に依存する体重増加を認めた。KLF5は摂食調節に関与し、多面的に代謝制御に寄与することが明らかとなった。