肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC6, CNP経路の研究

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08034
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / 心不全

Outline of Annual Research Achievements

肺高血圧の発症進展におけるCa2+チャネルの一種であるClassic transient receptor potential channel 3及び6 (TRPC3、TRPC6)の関与について、遺伝子改変マウス、及び両者を阻害する新規化合物pyrazole4(pyr4)を用いて検討した。マウスのMonocrotaline-pyrrole誘発肺高血圧モデル、及び低酸素誘発肺高血圧モデルのいずれの肺高血圧モデルにおいても、TRPC3/TRPC6ダブルノックアウト群では肺動脈圧と右室重量を有意に改善し、肺組織における肺動脈中膜の肥厚を抑制した。また、Monocrotaline誘発肺高血圧モデルラットにおいて、Pyr4は肺動脈圧や右室重量を有意に改善し、TRPC3、TRPC6の下流にあるRCAN-1の発現亢進を抑制した。更に、ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞においてPyr4はPDGFによる細胞増殖を用量依存的に抑制した。これらの結果からTRPC3/TRPC6は肺高血圧症の病態悪化に関与し、遺伝子レベルでの阻害やTRPC3/6の阻害薬は新規治療法として有用である可能性が示された。また実験の家庭において各種肺高血圧モデル動物においてTRPC6/3の発現亢進の程度が異なり、そのためにTRPC6, TRPC3 阻害の効果が異なる可能性を示唆する治験も得られつつある。
また、肺高血圧症の発症進展におけるCNP/ GC-B系の意義を検討する目的にて、血管内皮/ 血管平滑筋特異的GC-Bノックアウトマウスを作成し、それら遺伝子改変マウスに対し肺高血圧刺激を行い検討を行った。血管内皮特異的GC-Bノックアウトマウスにおいて肺高血圧の悪化を認めたことより、血管内皮におけるCNP - GC-B経路が肺高血圧刺激に対して保護的に作用する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TRPC, CNP-GC-B経路が肺高血圧モデル動物において肺高血圧の発症・進展に関与している事に矛盾しない結果が得られており、実験系として順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

TRPC, CNP-GC-B経路の肺高血圧モデル動物にお蹴る役割、意義について動物実験や培養細胞を用いた実験を行い、さらにデーターを集積する。また、TRPC、CNP-GC-B経路の下流シグナルについての検討も今後行う予定である。

Causes of Carryover

購入物品金額の端数として少額である3132円の次年度使用額が生じました。
次年度も今年度以上に動物実験、や培養細胞実験が必要で有り、そのための研究試薬等の物品比として使用する計画です。