2020 Fiscal Year Annual Research Report
Potential significance of TRPC3/6 and CNP as novel therapeutic targets of pulmonary arterial hypertension
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18K08034
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 心不全 / 右室肥大 / ナトリウム利尿ペプチド / 受容体活性化型Caチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
受容体活性化型Ca2+チャネルの一種であるTRPC3、TRPC6の肺高血圧症への関与について、TRPC3/6阻害効果を有するPyrazole3 (Pyr3) やPyrazole4 (Pyr4) を用いて検討を行い、Pyr3, Pyr4が、複数の肺高血圧モデル動物において、肺動脈圧の上昇や右室重量の増加を有意に改善した。さらに、ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症患者由来の肺動脈平滑筋細胞においてPyr3やPyr4が、PDGFによる細胞増殖を用量依存的に抑制するという結果を得た。以上より、TRPC6の阻害薬はPAHに対する新規治療法として有用である可能性が考えられた。また、Monocrotaline誘発肺高血圧モデルラットにおいて、Pyr4はTRPC3、TRPC6の下流にあるRCAN-1の発現亢進を抑制したことから、肺動脈平滑筋細胞においてもTRPC3/6系路はcalcineurin-NFAT経路に関与し肺高血圧症の進展に関与している可能性が示唆された。また、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)は血管系においては、血管内皮細胞で産生・分泌され、autocrine, paracrineにより局所で作用している。複数の肺高血圧モデルにおいて、血管内皮特異的CNPノックアウトマウスと血管内皮特異的GC-BノックアウトマウスにてPAHの悪化が抑制されていたが、血管平滑筋特異的GC-BノックアウトマウスではPAHの悪化に対する抑制効果を認めなかった。さらにCNP投与により、PHモデルマウスのPHの改善を認めた。以上より、CNPはPAH発症・進展に対して、保護的に作用している可能性が示唆された。今後は肺高血圧症発症・進展におけるCNP - GC-B経路の下流シグナルについて現在さらなる検討を行っている。
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