2019 Fiscal Year Research-status Report
Targetting ryanodine receptors for anti-heart failure and anti-arrhythmic therapy
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18K08039
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 心不全 / 心室頻拍 / リアノジン受容体 / カルシウムハンドリング / ダントロレン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検（SHO-IN Trial：UMIN 28766）：本臨床 試験は医師主導型の中国地方、四国地方を含む20施設からなる、ダントロレン、プラセボを用いた二重盲検試験である。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全 患者で（1年以内に心不全により入院歴がなければBNP150pg/mL以上、1年以内に入院歴があればBNP100pg/mL以上）、主要評価項目は、心血管死、心不全増悪による 入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである。評価期間は２年である。2018年1月より、患者エントリーを開始し、2020年3月31日で、合計約170例の患者の 登録を行っている（目標患者登録数300症例）。
マウス横行大動脈縮窄（TAC)心不全モデルにおけるリアノジン受容体（RyR)安定化治療の有効性を明らかにする基礎研究：Sham群、TAC群、TAC＋ダントロレン（DAN）投与群に分け、それぞれ、術後2,4,8週(w)目でエコーによる評価を行い、2w,8wで心筋細胞を単離し、心筋細胞収縮能、Ca2+放出能を測定した。TAC2wにおいて、ドメイン連関障害はすでに起きており、RyRとCaMの親和性が低下することで異常な拡張期Caリークが認められた。また、TAC群では心筋細胞肥大や細胞弛緩障害が生じていた。しかし、ダントロレン投与群では、カルモジュリン（CaM）とRyRの親和性が亢進し、Caリークは抑制され、その結果、心筋細胞肥大および心筋細胞の拡張障害は改善した。さらに、カプラン-マイヤー生存曲線では、TAC＋DAN投与群は、TAC群に比較して有意に生存率は改善した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
臨床研究のSHO-IN Trialでは、予定では、2019年度までに（２年間）で、300症例の患者登録を行う予定であったが、2020年3月31日時点で、約170症例の登録となっており、患者登録が予定より、遅れている。理由としては、予想より、エントリー基準を満たす候補患者数が少ないためである。 基礎研究は、おおむね順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床研究のSHO-IN Trialの患者登録を加速させる。各施設において、候補患者のスクリーニングを半年ごとに行い、また、各施設間で情報を共有することにより、同意取得率を向上させ患者登録数を増加させる。
基礎研究においては、TACモデルだけでなく、心筋梗塞モデルに対するリアノジン受容体安定化治療の効果についても検討する。
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| Causes of Carryover |
臨床研究SHO-IN試験の進捗状況が遅れているため、予想より支出が少なかった。そのため、２０２０年度、SHO-IN試験の期間延長を申請した。当該助成金の一部は期間延長に伴う経費に使用する予定である。
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