2019 Fiscal Year Research-status Report
慢性心不全における赤血球半減期短縮の機序に関する研究
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18K08055
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| Research Institution | Hyogo University of Health Sciences |
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Principal Investigator |
辻野 健 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (90283887)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内藤 由朗 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10446049)
増山 理 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70273670) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心不全 / 貧血 / 腎不全 / 心腎貧血症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性心不全患者において貧血の合併は予後不良の因子であるが、発症機序は多因子であり、十分解明されたとはいえない。我々は慢性心不全に合併する貧血の主要な原因が赤血球の血中半減期の短縮であることを明らかにした。そこで本研究の目標は、赤血球半減期の短縮の原因を、赤血球側の要因と赤血球を破壊する側の要因の両面から検討することである。我々は以前に、赤血球側の要因として、eryptosis（赤血球のapoptosis様プログラム細胞死）の関与を明らかにした。その誘引として、赤血球内Ca2+の上昇、赤血球内グルタチオンの枯渇、酸化ストレス、脂質過酸化、セラミドの蓄積等が知られている。昨年度は赤血球内グルタチオン（蛍光色素mercury orange 1を用いてFACSで測定する）、赤血球内酸化ストレス（ROS：蛍光色素DCFDAを用いてFACSで測定する）の測定系を確立した。今年度は心不全と貧血を合併する病態モデルであるDahl食塩感受性高血圧ラット（DS）での検討を行った。さらに抗酸化経路を活性化するNuclear factor (erythroid derived-2)-like 2（Nrf2）の活性化薬であるフマル酸ジメチル（DMF）の効果を検証した。
①コントロール群、②HS群（高食塩（8％NaCl））、③HS+フマル酸ジメチル（DMF）群（高塩食+DMF（90mg/kg）） の３群で検討した。その結果、HS群でグルタチオンが減少傾向にあり、HS+DMF群ではそれを改善する傾向にあった。ROSは、コントロール群に比べHS群で増加傾向にあり、HS+DMF群ではHS群と比較して改善傾向がみられた。しかしいずれの結果も統計学的に有意には達しなかったので、さらにnを増やす必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
我々は慢性心不全モデルであるDahl食塩感受性ラット(DSラット）に合併する貧血の主要な原因が赤血球の血中半減期の短縮であることを明らかにした。そこで本研究の目標は、赤血球半減期の短縮の原因を、赤血球側の要因と赤血球を破壊する側の要因の両面から検討することである。我々は以前に、赤血球側の要因としてeryptosis （赤血球のapoptosis様プログラム細胞死）の関与を明らかにした。その誘引として、赤血球内Ca2+の上昇、赤血球内グルタチオンの枯渇、酸化ストレス、脂質過酸化、セラミドの蓄積等が知られている。我々は、昨年ラットで 1) 赤血球内グルタチオン(蛍光色素mercury orange 1を用いてFACSで測定する)、2) 赤血球内酸化ストレス(蛍光色素DCFDAを用いてFACSで測定する) の測定系を確立した。今年度は心不全と貧血をDSラットでの検討を行い、病態モデルでの変化を観察できた。さらに抗酸化経路を活性化するNuclear factor (erythroid derived-2)-like 2(Nrf2)の活性化薬であるフマル酸ジメチル(DMF)の効果を検証し、有効である感触を得ることができた。DMFは現在多発性硬化症の治療薬として認可されている薬剤であり、それが有効であるのならば、現在治療法の確立していない慢性心不全に合併した貧血に対する新たな治療薬としてdrug repositioningできるかもしれない。以上のように、おおむね順調に進展しているが、統計学的な有意差がまだ得られておらず、さらにnを増やす必要があるため、やや遅れているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は今年度、DSラットに食塩を負荷し高血圧性心不全を惹起すると赤血球内グルタチオンが減少し酸化ストレスが増加する傾向にあること、DMFはそれを改善する傾向にあることを見出した。まずはこれらの結果を、さらにnを増やすことにより確実にする必要がある。またDMFの貧血、高血圧、死亡率など、より臨床に近いエンドポイントに対する効果について検証していき、DMFのdrug repositioningにつながるかどうか検討していきたい。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症の蔓延防止のため、学生の研究指導を縮小したことにより、2020年2・3月に予定していた実験ができなくなったため、次年度使用額が生じた。大学の休校措置が終了すれば、すぐに実験を再開し研究を進める予定である。2019年度の実験結果を補強するために、nを増やして実験しなければならないが、ダール食塩感受性高血圧ラットは値段が高いため、繰り越した研究費はすぐに使用されると考えている。
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