2020 Fiscal Year Research-status Report
造血幹細胞と心臓マクロファージの加齢的変化に伴う高齢者心不全の病態解明
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18K08061
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中山 幸輝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70721885)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30422306)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心不全 / マクロファージ / 老化 / 造血幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現代の高齢化社会において、心不全患者はますます増加しているが、高齢者の繰り返す心不全に対して有効な治療法はない。若年の時には恒常性を維持することが出来る、外的ストレスに対しての可塑性は加齢によって失われる。我々はこれまで、心臓の間質に存在するマクロファージが分泌蛋白を介して心保護的に作用することを報告してきた。そこで、心臓マクロファージが老化すると様々な外的シグナルに対して可塑性を失い、炎症型の表現型になることが心不全の病態生理において重要と考えた。心臓マクロファージの細胞起源は、出生時は胎児肝単球由来であるが、加齢や心不全になると骨髄造血幹細胞由来となる。加齢により造血幹細胞も老化するが、心臓マクロファージの表現系がどのように変化するかは未知である。老化、心不全といった病的モデルにおける、心臓組織の微小環境に与える影響と心機能の表現型を解析する。
老化マウスの骨髄移植後の心臓マクロファージを解析すると、心保護マクロファージの割合が低くなった。さらに慢性期には、心臓線維化を引き起こして心収縮力が低下した。細胞分化には、微小環境と細胞相互作用が関与する。細胞起源の変遷や骨髄老化の内因的因子（エビゲノムの変化）が分化に与える影響を解析する細胞競合的骨髄移植を行うと、骨髄老化が心臓マクロファージの分化、表現型に与える影響がわかった。この分子機序の解明が心臓の老化を抑制する新たな治療標的になると考えられた。造血幹細胞の内因的変化によって組織マクロファージの分化様式が変化し、さらにそれが臓器の構造的リモデリングを引き起こす、という結果はこれまでに報告がない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
心不全になった時にも、骨髄の造血幹細胞が内因的に変化することが分かり、老化モデルと同様に組織マクロファージ分化様式にも影響を与えることが分かった。心不全マウスの骨髄移植により慢性期に心臓の構造的リモデリングを引き起こし、造血幹細胞の内因的な変化がやはり臓器機能のフィットネスを変容することが分かった。心不全になった時の造血幹細胞の質的な変化や分子機序については分かっていない。これまでに心不全を起こした時の造血幹細胞のエピゲノム（ATAC-seq）、トランスクリプトーム（scRNA-seq）を行うことで、あるシグナルパスウェイに関わる遺伝子に差があることが分かった。このパスウェイは造血幹細胞の未分化維持にも重要な役割になっていることが分かっており、心不全状態になると骨髄内の構造的リモデリングが起きてシグナルの活性化状態が変化することが考えられた。骨髄内の造血幹細胞ニッチにおけるサイトカインの変化について、免疫染色や蛋白定量でも同定された。さらにサイトカインの阻害によって骨髄造血幹細胞が心不全時と同様の変化を認め、やはり組織マクロファージへの分化障害を認めることがわかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記解析から推定された、骨髄内の造血幹細胞ニッチにおけるサイトカインの変化を引き起こす骨髄ニッチの構造的リモデリングについて組織透明化技術を用いた三次元解析を行い、さらに、これらのリモデリングを起こす病的機序の解明を図る。組織の機能的変化を引き起こすことが分かれば、心不全治療の新たな治療標的としての研究発展につながると考えられる。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍によって海外学会が軒並み中止になった。緊急事態宣言中の研究中止期間に物品の購入計画が余儀なく変更された。
次年度に心不全マウスの心臓組織内の血球に関する１細胞シーケンスを予定しいてる。
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[Journal Article] Cardiac macrophages prevent sudden death during heart stress2021
Author(s)
Sugita Junichi、Fujiu Katsuhito、Nakayama Yukiteru、Matsubara Takumi、Matsuda Jun、Oshima Tsukasa、Liu Yuxiang、Maru Yujin、Hasumi Eriko、Kojima Toshiya、Seno Hiroshi、Asano Keisuke、Ishijima Ayumu、Tomii Naoki、Yamazaki Masatoshi、Kudo Fujimi、Sakuma Ichiro、Nagai Ryozo、Manabe Ichiro、Komuro Issei
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 1910
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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