Effects of Tolvaptan via vasopressin V2 receptor-independent pathway on adrenal aldosterone synthesis.

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08066
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 伊藤 正明 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00223181)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837) ; 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルドステロン / CYP11B2 / 自己免疫性心筋炎 / 慢性心不全 / トルバプタン

Outline of Annual Research Achievements

V2受容体拮抗薬であるトルバプタンは、腎集合管でのV2受容体を阻害することで自由水の再吸収を抑制し、水利尿作用を発揮する。前年度までの研究において、ヒト副腎皮質由来培養細胞（H295R細胞）において、V2受容体拮抗薬によりAngII刺激下で増加したアルドステロン産生は、AVPおよびdDAVP投与により影響を受けなかったが、トルバプタン投与により用量依存性に低下した。この研究結果から、トルバプタンは、V2受容体非依存性に副腎におけるAngII誘発性アルドステロン産生を抑制することが示唆された。また、in vivo実験では、AngII持続投与下のSprague-Dawleyラットでトルバプタン投与により血圧上昇を有意に抑制すると共に、血中アルドステロン濃度上昇、副腎アルドステロン濃度上昇およびCYP11B2蛋白発現量増加をそれぞれ42.70±16.16%、60.45±24.32%および32.33±10.29%抑制した（p<0.05）。トルバプタン投与はアルドステロン合成酵素であるCYP11B2のmRNA発現量を抑制することなく蛋白発現量を抑制し、機序として小胞体ストレス応答メーカーであるDDIT3とeIF2αのリン酸化亢進の関与が示唆された。これらの結果を踏まえ、慢性心不全モデルにおけるトルバプタンのアルドステロン産生抑制効果の有無および機序の検討を、Lewisラットを用いた自己免疫性心筋炎モデルで検証中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初2020年度に予定していた自己免疫性心筋炎Lewisラットにおけるトルバプタンとアルドステロン産生の実験について、研究代表者の配置異動、新型コロナウイルス感染症蔓延における人員不足等で遅滞が発生している。本来2020年度末で期限を予定していた本研究課題を2021年度末にすでに事業期間延長申請し、承認済みである。

Strategy for Future Research Activity

慢性心不全モデルにおけるトルバプタンのアルドステロン産生抑制効果の有無および機序の検討を、Lewisラットを用いた自己免疫性心筋炎モデルで検証すべく実験中である。

Causes of Carryover

2019年度までは研究計画は円滑に進んだが、2019年度から2020年度は研究計画より遅延したため、延長申請した2021年度分に充てるように修正した。