Effects of Tolvaptan via vasopressin V2 receptor-independent pathway on adrenal aldosterone synthesis.

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K08066
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Ito Masaaki 三重大学, 医学系研究科, 学長 (00223181)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837) ; 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: トルバプタン / アルドステロン / 心不全

Outline of Final Research Achievements

Tolvaptan, a V2 receptor antagonist, exerts its water diuretic effect by inhibiting V2 receptors in the renal collecting ducts. Experiments using H295R cells, cultured cells derived from the human adrenal cortex and rat models with increased aldosterone production under AngII stimulation, have shown that Tolvaptan suppressed the increase in aldosterone concentration and protein expression of CYP11B2, an aldosterone synthase, by a V2R-independent manner.　In addition, tolvaptan suppressed protein expression without suppressing CYP11B2 mRNA expression, and increased DDIT3 protein expression and phosphorylation of eIF2α. These results suggest that tolvaptan could have attenuated CYP11B2 translation and subsequently inhibited the aldosterone biosynthesis, likely in part by promoting the UPR and subsequent inhibition of global protein translation.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

心不全では体液過剰に対する治療に利尿薬が用いられる。ナトリウム利尿を起こす利尿薬ではレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系や交感神経系の活性、腎集合管での自由水再吸収亢進が引き起こされ、心筋リモデリングやナトリウム・水分貯留の原因となる。近年臨床応用された選択的V2R拮抗薬トルバプタンは腎集合管での自由水再吸収を抑制することにより水利尿を引き起こし、RAA賦活化作用の少ないとされている。今回の研究でトルバプタンの分子薬理機序が解明され、トルバプタンの心不全におけるより有効な治療法やその他の病態への応用に結び付き、さらには新しいアルドステロン阻害薬の開発に繋がることが期待される。