肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による新しい分子標的療法の開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08076
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肥大型心筋症 / リアノジン受容体 / カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII

Outline of Annual Research Achievements

家族性肥大型心筋症でみられる点変異を模した肥大型心筋症(HCM)型TnTトランスジェニックマウス(HCM-TG)は、既にヒトのHCM患者で見られる錯綜配列を有することが判明しているモデルマウスである。単離心筋細胞において、コントロールの状態で細胞内カルシウム(Ca2+)動態異常を反映したCa2+transientの異常、リアノジン受容体(RyR2)機能異常により生じるCa2+ spark頻度の増加、催不整脈性の指標であるspontaneous Ca2+ transient(sCaT)の頻度増加がみられ、強心薬負荷でその傾向はさらに顕在化した。また、RyR2安定化薬のダントロレンの投与ではそれらの異常が著明に改善した。また、HCM-TGでは、RyR2におけるカルシウム依存性カルモジュリンキナーゼII(CaMKII)のリン酸化部位のタンパク発現が上昇し、RyR2のチャネル機能異常に寄与していることがわかった。
一方、CaMKII過剰発現マウス(CaMKII-TG)では、RyR2でのCaMKIIリン酸化が著明に増加し、心エコーでは計時的に左室駆出率が低下することがわかった。また、単離心筋細胞では、心筋細胞短縮率の低下と細胞内Ca2+動態異常がみられた。単離心筋細胞へのダントロレンの急性投与では心筋細胞内Ca2+動態異常が改善した。現在、ダントロレンの慢性投与を開始し検討を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HCM型TnTトランスジェニックマウスにおいて、リアノジン受容体安定化により心筋細胞内カルシウム動態が改善することを見出して論文掲載された。CaMKII過剰発現マウスについてもおおむね計画通り順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による分子標的療法の開発に向け、最新の知見をもりこみつつ、計画の実行に向けて努力する。

Causes of Carryover

(理由)データ解析のために新規のコンピュータ購入を予定していたが、新年度以降に性能の上がったコンピュータが発売される見込みであるため、今回は購入を見送った。そのため、当初の予算を消費できなかった。
(使用計画)研究計画に沿って有効かつ適正に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2018)
  • Author(s): Okuda S, Sufu-Shimizu Y, Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Morimoto S, Yano M
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 496 Pages: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 2.Mutation-linked excessively tight interaction between the calmodulin-binding domain and c-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2018)
  • Author(s): Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 15 Pages: 905-914
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 2.Nuclear translocation of calmodulin in pathological cardiac hypertrophy originates from ryanodine receptor bound calmodulin. (2018)
  • Author(s): Oda T, Yamamoto T, Kato T, Uchinoumi H, Fukui G, Hamada Y, Nanno T, Ishiguchi H, Nakamura Y, Okamoto Y, Kono M, Okuda S, Kobayashi S, Bers DM, Yano M
  • Journal Title: J Mol Cell Cardiol Volume: 125 Pages: 87-97
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.10.011
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 by dantrolene prevents the development of age-related cardiomyopathy in CaMKIIδc transgenic mice (2019)
  • Author(s): Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • Organizer: Japanese Society of Cardiology 2019
• [Presentation] Dantrolene Prevents the Development of Age-Related Cardiomyopathy by Stabilization of CaMKII-Phosphorylated RyR2 in CaMKIIδC Transgenic Mice (2018)
  • Author(s): Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, and Masafumi Yano
  • Organizer: American Heart Association Meeting 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 prevents the development of age-related cardiomyopathy caused by transgenic CaMKIIδc overexpression (2018)
  • Author(s): Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, and Masafumi Yano
  • Organizer: International Society for Heart Research 2018 Japanese Section