2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel molecular targeted therapy by stabilizing cardiac ryanodine receptors in hypertrophic cardiomyopathy
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18K08076
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肥大型心筋症 / リアノジン受容体 / カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族性肥大型心筋症でみられる点変異を模し,既にヒトのHCM患者で見られる錯綜配列を有することが判明している肥大型心筋症(HCM)型TnTトランスジェニックマウス(HCM-TG)の単離心筋細胞では、細胞内カルシウム(Ca2+)動態異常を反映したCa2+transientの異常、リアノジン受容体(RyR2)機能異常により生じるCa2+ spark頻度の増加、催不整脈性の増加傾向がみられ、強心薬負荷でその傾向はさらに顕在化した。また、RyR2安定化薬のダントロレン(DAN)の投与ではそれらの異常が著明に改善した。また、HCM-TGでは、RyR2でのカルシウム依存性カルモジュリンキナーゼII(CaMKII)のリン酸化が増加し、チャネル機能異常に寄与していた。一方、CaMKII過剰発現マウス(CaMKII-TG)では、RyR2でのCaMKIIリン酸化が著明に増加し、RyR2からカルモジュリン(CaM)が解離すること、その結果、左室駆出率が低下することがわかった。また、単離心筋細胞では、心筋細胞短縮率の低下と細胞内Ca2+動態異常がみられた。DANの急性および慢性投与ではRyR2のCaM結合能の改善を伴って低下した心機能が改善することがわかった。また、HCMでは心肥大がみられるが、圧負荷心肥大-心不全モデルにおいて、RyR2の点変異によりRyR2へのCaM結合能を増加させたノックインマウスでは、圧負荷に対して肥大シグナルの活性化の抑制を介した心肥大および心不全発症抑制をきたし、DANも圧負荷で見られる肥大シグナルの活性化を抑制しうることがわかった。以上のことから、HCMおよび肥大心では、DANおよび遺伝子改変によるRyR2-CaM結合能の増加によるRyR2安定化を介した細胞内Ca2+動態の改善が、心肥大、心不全および致死性不整脈の誘発抑制を来たしうることが判明した。
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