2020 Fiscal Year Annual Research Report
Cross-talk of cardiomyocyte necroptosis and autophagy in heart failure
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18K08079
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90199951)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三木 隆幸 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00336405) [Withdrawn]
丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00398322)
矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 細胞死 / ネクロプトーシス / 細胞内情報伝達 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、心筋細胞におけるネクロプトーシス誘導シグナルの起動がRIP1-RIP3-p-MLKLシグナルによる細胞死の誘導と同時に、リソソームのマスター転写因子であるTFEBの核移行をRIP1活性依存性に抑制することによってオートファジーを阻害することが示された。mTOC1の抑制は、RIP1-Ser166リン酸化低下とRIP1-Ser320リン酸化亢進によるRIP1活性低下をもたらし、TFEB機能回復を介してオートファジーの回復と細胞死を抑制した。ミトコンドリアへのネクロプトーシス誘導シグナルの影響を解析した結果、mitofusin(Mfn)の発現低下、Drip1リン酸化によって分裂が亢進することが示唆された。そのMfn発現の低下は経時的に亢進へと転じ、ミトコンドリア癒合の促進はネクロプトーシスへの耐性を高めたことから、ネクロプトーシス誘導シグナルがオートファジーを阻害する一方で、ミトコンドリア・ダイナミクスを介して心筋細胞の適応を誘導すると考えられた。ネクロプトーシス誘導リガンドとして、TNF-alpha以外の候補としてRANKL, HMBG1, など多く検討したが、TNF-alpha以上の効果を認めなかった。TNF-alphaによるネクロプトーシス誘導は、TNF-alpha mRNA発現を有意に増加させ、シグナル増幅能があることが示唆された。拡張型心筋症の心筋生検標本の免疫染色による解析から、p-MLKLの発現レベルと左室機能障害との関連が示唆された。
本研究の結果から、慢性心不全における心筋細胞死には、TNF-alphaをリガンドとしたネクロプトーシス誘導シグナルによるp-MLKLを介したネクロプトーシスに加えTFEB機能抑制を介したオートファジー阻害による細胞死が重要な役割を有しており、TFEBと、ミトコンドリア・ダイナミクスが新たな治療標的となる可能性が考えられた。
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[Presentation] Phosphorylated MLKL, an Executor of Necroptosis, Localized in the Nucleus and Intercalated Disc Plays Distinct Roles in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy.2020
Author(s)
Fujita Y, Yano T, Nagano N, Nishikawa R, Kamiyama N, Fujito T, Mochizuki A, Koyama M, Kouzu H, Muranaka A, Nagahara D, Tannno M, Miki T, Miura T.
Organizer
第84回日本循環器学会年次学術集会
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[Presentation] Plasma valine-to-glycine ratio is a novel prognostic maker for adverse events in patients with heart failure2020
Author(s)
Kouzu H, Katano S, Yano T, Ohori K, Honma S, Shimomura K, Inoue T, Takamura Y, Takahashi R, Nishikawa R, Nagano N, Koyama M, Fujito T, Hashimoto A, Miura T.
Organizer
第84回日本循環器学会年次学術集会
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[Presentation] Novel regulation of cardiac branched-chain amino acid metabolism through AMP deaminase: A possible therapeutic target for diabetic cardiomyopathy.2020
Author(s)
Ogawa T, Kouzu H, Tatekoshi Y, Osanami A, Oshima H, Mizuno M, Kuno A, Igaki Y, Sugawara H, Fujita Y, Sato T, Yano T, Tanno M, Miki T, Miura T.
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2020
